180874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrokortizon-észterek előállítására
5 180874 6 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd 5%-os jéghideg sósavba öntjük, és a csapadékot diklórmetánnal extraháljuk. Az elegyet vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az elegyet bepároljuk és kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer: diklórmetán—petroléter—aceton 10 : 10 : 3 arányú elegye), és ily módon 2,8 g hidrokortizon-17-acetát-21-(2- -acetoxi-propionát)-ot kapunk. O. p. 115—117°C (éterből történő átkristályosítás után) [a] D = +64,2° (kloroform). Termelés: 2,8 g 2—6. példa Az 1. példában leírt módszerrel hidrokortizont, hidrokortizon-17-formiátot vagy hidrokortizon-17-acetátot 2-acetoxi-propionsavkloriddal vagy 2-acetoxi-isovajsavkloriddal reagáltatva az alábbi termékeket kapjuk: 2. hidrokortizon-17-acetát-21 -(2-acetoxi-izobutirát) O. p. (acetonból átkristályosítva): 114—117 °C; 3. hidrokortizon-21-(2-acetoxi-propionát) O. p. (acetonból átkristályosítva): 182—183 °C, [a]!D'= +185,1° (kloroform); 4. hidrokortizon-21-(2-acetoxi-izobutirát), O. p. aceton—éter—petroléter-elegyből átkristályosítva, 180-181 °C-on; 5. hidrokortizon-17-formiát-21-(2-acetoxi-propionát), 6. hidrokortizon-17-formiát-21 -(2-acetoxi-izobutirát). 7. példa 188,8 g hidrokortizon-17-acetát 144 ml piridinnel készített oldatát a nedvesség kizárása mellett 170 g 2-acetoxi-propionsavanhidriddel elegyítjük (az anhidrid forráspontja 0,01 torrnál 107 °C és előállítása úgy történik, hogy tejsavat acetilkloriddal reagáltatunk, majd a keletkezett acetiltejsavat, amelynek forráspontja 5torr-nál 110°C, diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük éterben). Az elegyet 20 °C-on két óra hosszat állni hagyjuk, jeges vízbe öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, 10%-os sósavval, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után hidrokortizon-17-acetát- 21-(2-acetoxi-propionát)-terméket kapunk, amely éterből történő átkristályosítás után 115—117 °C-on olvad. [a] * = +64,2° (kloroform). Termelés: 213,1 g. 8. példa 4 g hidrokortizon-17-acetátot 80 ml piridinben 8 g 2-acetoxi-propionsawal reagáltatunk, majd 4 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá és az elegyet nedvesség kizárása mellett 20 óra hosszat kevertetjük, és a kivált terméket leszűrjük. A szűrletet vízzel elegyítjük, híg sósavval megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és így hidrokortizon-17-acetát-21-(2- -acetoxi-propionát) terméket kapunk, amely éterből történő átkristályosítás után 115—117 °C-on olvad. (aj*=64,2° (kloroform). Termelés: 2,6 g. 9. példa 23,5 g 21-dezhidroxi-21-jód-hidrokortizont 6,6 g 2-acetóxi-propionsawal és 8,8 ml trietilaminnal 1000 ml acetonban hét óra hosszat főzünk és ezután az elegyet körülbelül a fele térfogatra bepároljuk, vízbe öntjük, semlegesítjük és a kapott hidrokortizon-21-(2-acetoxi-propionát)-terméket leszűrjük. O. p. 115—117 °C (éterből történő átkristályosítás után), [a]^° = + 185,1° (kloroform). Termelés: 17 g. A 21-dezhidroxi-21-jód-hidrokortizont úgy állítjuk elő, hogy hidrokortizont metánszulfonsavkloriddal kezelünk, majd a kapott hidrokortizon-21-metán-szulfonátot, acetonban nátriumjodiddal reagáltatjuk. 10. példa 23,5 g 21-dezhidroxi-21-jód-hidrokortizon, 4,5 g tejsav és 8,8 ml trietilamin 1000 ml acetonnal készített oldatát a 9. példa szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyers hidrokortizon-21-(2-hidroxi-propionát)-terméket 200 ml száraz piridinnel és 100 ml acetanhidriddel együtt 3 óra hosszat 25 °C-on állni hagyjuk. Az elegyet ezután jeges vízben keverjük, a csapadékot izoláljuk és így a kapott termék hidrokortizon-21-(2- acetoxi-propionát), o. p. (acetonból történő átkristályosítás után): 182—183 °C, [a] ^= + 185,1° (kloroform). Termelés: 15 g. Az alábbi példák az I általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását illusztrálják:. A százalékok súlyszázalékot jelentenek. A. példí, kenőcs. hidrokortizon-17-acetát-21 -(2 -acetoxi-propionát) 0,25% vízmentes gyapjúzsír 2,0% sűrűn folyó paraffin 10,0% fehér vazelin 100,0%-ig B. példa, krém hidrokortizon-17-acetát-21 -(2 -acetoxi-propionát) 0,5% cetilalkohol 9,0% sűrűn folyó paraffin 3,0% glicerin-mc nosztearát 2,0% propilén-glikol-monosztearát 2,0% glicerin 2,0% finom eloszlású kovasav 0,1% vazelin 10,0% polioxietilénszorbitán-monopalmitát 30,0% p-hidroxibenzoésav-methilészter 0,065% p-hidroxibenzoésav-propilészter 0,035% propilénglikol 3,0% víz 100,0%-ig C. példa: öblítőszer: hidrokortizon-17-acetát-21 -(2 -acetoxi-propionát) 0,2% sűrűn folyó paraffinolaj 10,0% etanol 2,0% glicerin 1,0% propilénglikol 2,0% szorbinsav 0,15% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
