180868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,b] cikloheptén-5,10-imin-származékok előállítására
180868 16 adunk hozzá. Ezt követően a tetrahidrofuránt vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig dietil-éterrel felvesszük. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajat 120 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 0%, 1%, 1,5%, 2%, 3% és 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezve. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítésük után vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 50 ml abszolút etanolban oldjuk és az így kapott oldathoz kis fölöslegben vett 8 n etanolos sósavoldatot adunk. Az oldószert ezután vákuumban lehajtjuk, a visszamaradó csapadékot pedig 20 ml vízmentes etanolból átkristályosítjuk. így a 295— 296,5 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet állítjuk elő. 15 9. példa Rezolválás 21 ml acetonban feloldunk 3,93 g (0,0178 mól) racém 5--metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikIoheptén-5,10- -imint és 6,88 g (0,0178 mól) D-(-)-di-p-toluoil-borkősavat, majd a kapott oldatot beoltjuk és néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos sót elkülönítjük, majd ismételten acetonból átkristályosítjuk mindaddig, míg optikai forgatóképessége állandósul. A sót ezután hideg vízben szuszpendáljuk, majd keverés közben vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és ezután dietil-éterrel extraháljuk. A mosott és szárított éteres extraktumot csökkentett nyomáson szárazra párolva maradékként 71,5—73,5 C° olvadáspontú csapadékként (-)-5-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imint kapunk. A (-)-izomer kezdeti kristályosításánál kapott acetonos anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott üveges anyagot hideg vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, keverjük és ezután dietil-éterrel extraháljuk. A mosott és szárított éteres extraktumot bepárolva visszamaradó csapadékként az optikailag nem tiszta (+)-bázist kapjuk. Ezt a terméket 2,27 g (0,0103 mól) és 3,9 g (0,0103 mól) L-(+)-di-p-toluoil-borkősavat feloldunk 20 mi acetonban, majd a kapott oldatot néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos sót kiszűrjük, majd acetonból annyiszor átkristályosítjuk, míg optikai forgatóképessége állandósul. A sót ezután az előzőekben ismertetett módon visszaalakítjuk a szabad bázissá. így a 72—74 C° olvadáspontú ( + )--5-metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10- -imint kapjuk. 10 10. példa Tabletták előállítása 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg, illetve 100 mg 5-metil-12-benzil-10,1I-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikIoheptén-5,10-imint hatóanyagként tartalmazó tabletták az alábbiakban ismertetett komponensekből, illetve az alábbiakban ismertetett módon állíthatók elő. Komponens Mennyisége mg-ban hatóanyag 1,0 2,0 25,0 mikrokristályos cellulóz 49,25 48,75 37,25 módosított élelmiszeripari kukoricakeményítő 49,25 48,75 37,25 magnézium-sztearát 0,50 0,50 0,50 Komponens Mennyisége mg-ban hatóanyag 26,0 50,0 100,0 mikrokristályos cellulóz 25,0 100,0 200,0 módosított élelmiszeripari kukoricakeményítő 2,21 4,25 8,5 magnézium-sztearát 0,39 0,75 1,5 A hatóanyag teljes mennyiségét, a mikrokristályos cellulózt és a kukoricakeményítő egy részét összekeverjük, majd kukoricakeményítőből vízzel készült 10%-os pasztával granuláljuk. A kapott granulátumot osztályozzuk, szárítjuk, végül pedig a kukoricakeményítő maradékával és a magnézium-sztearáttal összekeverjük, Az ekkor kapott keveréket végül tablettákká sajtoljuk. Az előzőekben ismertetett módon ekvivalens mennyiségekben vett segédanyagokat használva bármely találmány szerinti új vegyület tablettázható. 11. példa 5-Metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cik!oheptén--5,10-imin rezolválása Balraforgató izomer: 66,1 g (0,299 mól) racém 5-metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin 107 ml meleg acetonnal készült oldatához hozzáadjuk 115,4 g (0,299 mól) D-(-)-di-p-toluoil-bórkősav 163 ml acetonnal készült oldatát, majd ,az így kapott elegyet addig keverjük, míg homogén lesz. Ezután 25 C°-on 18 órán át állni hagyjuk, majd 0 C°-ra hűtjük hűtőszekrényben és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. A kivált sót kiszűrjük, egyszer hideg acetonnal mossuk, elkülönítjük és vákuumszárítószekrényben 50 C°-on szárítjuk. így 82,97 g mennyiségben „A” jelzésű fehér csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 141—146 C° (habzik) és fajlagos forgatóképessége ra]s89= — 125,9° (vízmentes etanol). Az „A” csapadék elkülönítésekor kapott szürletet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó „B” jelzésű szilárd anyagot a későbbiekben a jobbraforgató izomer előállításában felhasználjuk. Az „A” csapadékot feloldjuk 3450 ml forrásban lévő acetonban, majd a kapott oldatot szűrjük és 1500 ml-re betöményítjük. A kapott töményebb oldatot 18 órán át 25C°-on állni hagyjuk, majd hűtőszekrényben 4 órán át 0 C°-on tartjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, egyszer hideg acetonnal mossuk, elkülönítjük és vákuumkemencében 60 C°-on szárítjuk, 45,5 g mennyiségben „C” jelzésű fehér csapadékot kapva, amelynek olvadáspontja 142—144 C° (habzik) és fajlagos forgatóképessége [a]P89= - 131,9° (vízmentes etanol). A rezolvált „C” jelzésű sóból 44,8 g-hoz (0,0737 mól) 300 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 300 ml dietil-étert adunk, majd az így kapott elegyet addig keverjük, 5 10 15 20 25 38 35 40 45 50 55 60 65 8
