180868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,b] cikloheptén-5,10-imin-származékok előállítására
17 80868 18 míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. A dietil-éteres fázist ezután elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, 16,0 g mennyiségben színtelen olajat kapva, amely szilikagél GF jelzésű lemezen futtatószerként metanol és kloroform 1 :9 térfogatarányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban homogénnek bizonyul. Az olajat ezután 40 ml ciklohexánból kristályosítjuk, 14,16 g mennyiségben [-(-5-metil-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo)a,d]cikloheptén-5,10-imint kapva olyan fehér csapadékként, amelynek olvadáspontja 68,5—69,5 C° és fajlagos forgatóképessége ta]?89= - 160,8° c=0,032 g (2 ml etanol). Jobbraforgató izomer: A balraforgató izomer előállítása során kapott „B” jelzésű szilárd maradékot szabad bázissá alakítjuk úgy, hogy 300 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldat és 300 ml dietil-éter elegyével keverjük addig, míg a szilárd anyag oldódik. A dietil-éteres fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 37,9 g mennyiségben narancssárga színű olajat kapunk, amelyet azután feloldunk 61 ml meleg acetonban és az így kapott oldathoz hozzáadjuk 69,3 g (0,171 mól) L-( + )-di-p-toluoil-borkősav 98 ml acetonnal készült oldatát. A kapott elegyet addig keverjük, míg homogén lesz, majd ezután 25 C°-on 18 órán át állni hagyjuk és ezt követően hűtőszekrényben 0 C°on tartjuk 4 órán át. A kivált sót kiszűrjük, hideg acetonnal egyszer mossuk, elkülönítjük és vákuumszárítószekrényben 60 C°-on szárítjuk. így 68,8 g mennyiségben „D” jelzésű fehér csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 136— 144 C° (habzik) és fajlagos forgatóképessége [a]P89 = + 127,10 (vízmentes etanol). A „D” jelzésű sót feloldjuk 2900 ml forrásban lévő acetonban, majd a kapott oldatot szűrjük, 900 ml-re bepároljuk és a koncentrátumot először 25 C°-on 18 órán át állni hagyjuk, majd hűtőszekrényben 0 C°-on tartjuk 4 órán át. A kivált csapadékot kiszűrjük, egyszer hideg acetonnal mossuk, elkülönitjük és vákuumszárítószekrényben 60 C°-on szárítjuk. így 36,5 g mennyiségben „E” jelzésű fehér csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 C° (habzik) és fajlagos forgatóképessége [a]f89= + 132,0° (vízmentes etanol). A rezolvált „E” jelzésű sóhoz (36,5 g, 0,0601 mól) 300 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 300 ml dietil-étert adunk, majd az így kapott elegyet addig keverjük, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. A dietil-éteres fázist elválasztjuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, 12,6 g mennyiségben színtelen olajat kapva, amely homogénnek bizonyul szilikagél GF jelzésű lemezen futtatószerként metanol és kloroform 1: 9 térfogatarányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban. Az olajat azután 25 ml ciklohexánból kristályosítva 11,26 g mennyiségben fehér csapadékként (+)-5-metil-10,l l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imint kapunk, amelynek olvadáspontja 68,5— 69,0 C° és fajlagos forgatóképessége [ct]j|9 = +161,4° (c = 0,038 g/2 ml etanol). 12. példa (4-)-5-Metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin-hidrogén-maleátsó Szűrőn át lombikba bemérjük 10,05 g (0,0454 mól) ( + )-5-metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin 25 ml vízszintes etanollal készült oldatát, majd a szűrőt vízmentes etanollal mosva a lombikban az oldat térfogatát 40 ml-re egészítjük ki. Ezután ugyanebbe a lombikba a szűrőn át bemérjük 5,27 g (0,0454 mól) maleinsav 20 ml vízmentes etanollal készült oldatát. Az egyesített szürleteket összekeverjük, majd beoltjuk, rövid időn át szobahőmérsékleten és ezt követően egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályos anyagot elkülönítjük, majd szárítjuk, a 208,5—210 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]n = + 114° (c = 0,0128 g/2 ml etanol). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az optikailag aktív vagy racém I általános képletű 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-iminek- - képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2—4 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy adott esetben a fenilcsoporton halogénatommal helyettesített fenil-(l—4 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport, R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, RJ jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(l—3 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport, továbbá R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) R2 helyén hidroxi-(l—3 szénatomos)-alkilcsoportot és FA helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyültek — a képletben R, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely XIV általános képletű vegyületet — a képletben R, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, míg „n” értéke 1, 2, 3 vagy 4, és „alkil” 1 —3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent — redukálunk vagy b) valamely XII általános képletű vegyületet— képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, majd kívánt esetben egy így kapott, R helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületet valamely R'-halogenid általános képletű vegyülettel — a képletben R' jelentése R tárgyi körben megadott jelentésével azonos, de hidrogénatomtól eltérő — alkilezünk vagy R helyén alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek előállítására klórhangyasav-(l—4 szénatomot tartalmazó)-alkilészterrel reagáltatunk, majd fém-hidriddel redukálunk, vagy c) valamely II általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R4 és R jelentése a tárgyi körben megadott — egy erős bázissal, célszerűen butil-lítiummal reagáltatunk, és kívánt esetben az a)—c) eljárások valamelyikével előállított racém I általános képletű vegyületet ismert módon rezolváljuk és/vagy valamely I általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1-978. 09. 18.) 2. Az 1. igénypont szerint a) vagy b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R3 és R4 helyén hidrogénatomot hordozó XIV általános képletű vegyületet — a képlet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
