180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 180865 6 csoport. Az ettől eltérő jelentésű Ra, Rb és Rc csoportok vagy hidrogénatomot, vagy valamely szerves helyettesítő csoportot képviselnek. Ebbe a csoportba tartozik például a p-metoxi-benziloxi-karbonil- és a 2,4,6-trimetil-benziIoxi-karboniI-csoport. (ii) R3 =—CRaRbRc, ahol Ra, Rb és Rc közül legalább az egyik valamely elektron-akceptor-csoport, így például benzoil-, p-nitrofenil-, 4-piridil-, triklórmetil-, tribrómmetil-, jódmetil-, cianometil-, etoxikarbonilmetil-, arilszulfonilmetil-, 2-dimetil-szulfóniummetil-, o-nitrofenil- vagy cianocso- , port. Az ebbe a csoportba tartozó alkalmas észtercsoportok például a benzoilmetoxikarbonil-, p-nitro-benzil-oxikarbonil-, 4-piridilmetoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, és 2,2,2-tribrómetoxikarbonil-csoport. (iii) R3 =—CRaRbRc, ahol Ra, Rb és Rc közül legalább kettő valamely szénhidrogéncsoportot, így alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot, arilcsoportot, például rendcsoportot jelent, míg az esetlegesen eltérő jelentésű R\ Rb vagy Rc csoport hidrogénatomot jelent. Az ebbe a csoportba tartozó alkalmas észterek a t-butiloxikarbonil, t-amiloxikarbonil, difenilmetoxikarbonil és triíenilmetoxikarbonil észterek. (iv) R3 =Rd, ahol Rd adamantil-, 2-benziloxifenil-, 4-metiltiofenil- vagy tetrahidropirán-2-il-csoportot jelent. Az ebbe a csoportba tartozó blokkolócsoportokat tartalmazó szilil-észterek könnyen előállíthatok a következő általános képletű haloszilánokból vagy szilazánokból: R43SiX', R42SíX’2, R43Sí-NR42, R43Sí • NH ■ COR4, R43Sí • NH • CO ■ NH • SiR43; R4NH • CO ■ NH4 • SiR43 vagy R4C(OSiR43); HN(SíR43)2, ahol X' halogénatom, így klór- vagy brómatom és a különböző R4 csoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek és képviselhetnek hidrogénatomot vagy valamely alkilcsoportot, így például metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot, arilcsoportot, így például fenilcsoportot, vagy aralkilcsoportot, így például benzilcsoportot. A fent felsorolt kiindulási anyagok közül fontosak azok az észterek és amidok, amelyek a tienamicin-mag 2-helyzetében a következő csoportot tartalmazzák: —COX'R3, ahol X' oxigén- vagy kénatomot jelent, vagy jelentése egy —NR' csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy R3 csoport, és ahol R3 jelentése 1—10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport, így például metil-, etil-, t-butil-, pentil-, decil-csoport, karbonilmetilcsoport, így fenacil-, p-brómfenacil-, p-t-butilfenacil-, acetoxiacetilmetil-, pivaloiloxiacetilmetil-, karboximetilcsoport és ezek alkil- és arilészterei, a-karboxi-a-izopropilcsoport, aminoalkilcsoport, igy 2-metilaminoetil-, 2-dietilaminoetil-, 2-acetamidoetil-, ftálimidometil-, szukcinimidometilcsoport, az alkoxi-részben 1—10, előnyösen 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxialkilcsoport, mely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus, és amelyben az alkil-rész 1—6 szénatomot tartalmazhat, így például metoximetil-, etoximetil-, izopropoximetil-, deciloximetil-, etoxipropil-, deciloxipentil-, ciklohexiloximetilcsoport, az alkanoiloxi-részben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot, az alkil-részben pedig 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanoiloxialkilcsoport, így például acetoximetil-, pivaloiloximetil-, acetoxietil-, propioniloxietil-, acetoxipropilcsoport, haloalkilcsoport, ahol a halogén-rész lehet klór, bróm, fluor vagy jód, és az alkil-rész egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport, így például 2,2,2-triklóretil-, trifluoretil-, 2-brómpropil-, dijódmetil-, 2-klóretil-, 2-brómetil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1- 10 szénatomos alkenilcsoport, így például allil-, 2-propenil-, 3-butenil-, 4 butenil-, 4-pentenil-, 2-butenil-, 3-pentenil-, 3-metil-3-butc nil-, metallil-, 1,4-ciklohexadien-l-il-metil-csoport, egyeli is vagy elágazó szénláncú 1—10 szénatomos alkinilcsoport, íjy például 3-pentenil-, propargil-, etinil-, 3-butin-l-il-c söpört, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—10 szénatomos a kanoilcsoport, így például pivaloil-, acetil-, propionilcsoport, aralkil- vagy heteroaralkilcsoport, ahol az alkil-rész 1 —3 szénatomos és a hetero-részben 1—4 heteroatom szerepel, mely lehet oxigén, kén vagy nitrogén, így például benzil-, benzhidril-, helyettesített benzil-, helyettesített benzhidrilc söpört, vagy például olyan benzil- vagy benzhidrilcsoport, mely a következő csoportok közül választott 1—3 helyettesítőt tartalmaz: benzil-, fenoxi-, halogén-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkanoiloxi- (1—5 szénatomos), rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, nitro-, védett karboxiesoport, vagy ezek kombinációi, például p-klórbenzil-, o-nitrobenzil-, 3,5-dinitrobenzil-, p-metoxibenzil-, m-metoxibenzil-, p-t-butilbenzil-, m-fenoxibenzil-, p-benzoilbenzil-, p-nitrobenzd-, 3,5-diklór-4-hidroxibenzil-, p-metoxikarbonilbenzil-, p-metoxibenzhidril-, p-karboxibenzilcsoport, ahol az utóbbi lehet szabad sav észter vagy nátriumsó formában, 2,4,6-trimetilbenzil-, p-pivaloiloxibenzil-, p-t-butoxikarbonil-ben- 7Í1-. p-metilbenzil-, p-benzoiloxibenzil-, p-acetoxibenzil-, p-2-etilhexanoilbenzoil-, p-etoxikarbonilbenzil-, p-benzoilt obenzil-, p-benzamidobenzil-, o-pivaloiloxibenzil-, m-pivaloiloxibenzil-, p-izopropoxibenzil-, p-t-butoxibenzil-csoport, valamint ezek ciklikus analógjai, 2,2-dimetil-5-kumaránme- 11-, 5-indanilmetil-, p-trimetilxililbenzil-, 3,5-bisz-t-butoxi- t-hidroxibenzil-, 2-tienilmetil-2-furilmetil-, 3-t-butil-5-izotiizolilmetil-, 6-pivaloiloxi-3-piridaziniletil-, 5 feniltio-1- -tetrazolilmetil-, ahol az alkil- vagy alkoxiesoportok, amenyryiben rövidszénláncúnak jelöltük őket, 1—4 szénatomosak, ftalidil-, feniletil-, 2-(p-metilbenzil)-etiI-, és ezek ariltioílkil analógjai, ariloxialkilcsoport, ahol az.arilcsoport előnyösen az orto- vagy para-helyzetben 0—3, előnyösen 0 vagy 1 helyettesítőt tartalmazó fenilgyürű, vagy 1—6 szénatomos ; Ikilcsoport, azaz (4-metoxi)-fenoximetil-, fenoximetil-, (4-klór)-fenoximetil-, (4-nitro)-fenoximetil-, (4-benziloxi)-fenoximetil-, (4-metil)-fenoximetil-, (4-benziloxi)-fenoximetil-, (4-metil)-fenoximetil-, (2-metoxi)-fenoximetil-, (1-fenoxi)-etil-, (4-amino)-fenoximetil-, (4-metoxi)-feniltiometil-, (4-klór)-feniltiometil-, feniltioetilcsoport, arilcsoport, ahol ;,z aril jelenthet fenil-, 5-indanil-csoportot vagy 0—3 helyettesítőt tartalmazó helyettesített fenilcsoportot, ahol a helyettesítők előnyösen orto- vagy para-helyzetben vannak és előnyös számuk 0 vagy 1, ilyen csoportok például a (4-metil)- fenil-, (4-hidroxi)-fenil-, (4-t-butil)-fenil-, p-nitrofenil-, 3,5- -dinitrofenil-, vagy p-karboxifenilcsoport, ahol az utóbbi szabad sav vagy nátriumsó formájában egyaránt szerepelhet, aralkenilcsoport, ahol az aril-rész fenilcsoport és az alkenilrész 1—6 szénatomos, így például 3-fenil-2-propenilcsoport, aralkoxialkilcsoport, ahol az aralkoxi-rész benziloxiesoport, és az alkil-rész 1—3 szénatomos, így például benziloximetil-, (4-nitro)-benziloximetil-, (4-klór)-benziloximeil-csoport, alkiltioalkilcsoport, ahol az alkiltio-rész 1—10, előnyösen 1—6 szénatomos, és egyenes vagy elágazó szénánál vagy ciklusos, és az alkil-rész 1—6 szénatomos, így oéldául metiltioetil-, etiltioetil-, ciklohexiltiometil-, deciltiooutil-, metiltiopropil-, izopropiltioetil-, metiltiobutilcsoport. A fent felsorolt észterek és tioészterek mellett az amidok, tzaz azok a csoportok, ahol X' jelentése —N— csoport, R' zintén a —COX'R3 képletű csoportok közé tartoznak. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
