180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 180865 8 ilyen amidok közé tartoznak például azok a csoportok, ahol R'jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, fenil-, p-metoxifenil-, benzil-, karboximetil-, metiltioetil-, heteroarilcsoport, ezen felül a találmány felöleli azokat az anhidrideket, ahol a — COX’R3 csoportban R3 jelentése valamely acilcsoport, pél- 5 dául benziloxikarbonil-, etoxikarbonil-, benzoil- vagy pivaloilcsoport. A legelőnyösebb, a találmány tárgykörébe tartozó —COX'R3 általános képletű gyökök azok, ahol X'jelentése oxigénatom, kénatom vagy egy =NR' általános képletű IQ csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és R3 jelentése a következő csoportok valamelyike: rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, így például metallil-, 3-metilbutenil-, 3-butenilcsoport, metiltioetilcsoport, bcnzil- és helyettesített benzilcsoport, például p-t-butilbenzil-, m-fenoxibenzil-, p-pivaloiloxibenzil-, p-nitrobenzilcsoport; pivaloiloximetil-, 3-ftalidil- és acetoximetilcsoport, propioniloximetil-, acetiltiometil-, pivaloiltiometil-, allil-, 4-butenil-, 2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, fenacil-, acetoxiacetilmetil-, metoximetil-, acetoxiben- 20 zil-, p-pivaloiloxibenzil-, p-izopropoxibenzil-, 5-indanilmetil-, 5-indanil-, benziloximetil-, etiltioetil-, metiltiopropil-, metoxikarboniloximetil-, etoxikarboniloximetil-, dimetilaminoacetoximetil-, krotonolakton-3-il- és acetamidometilcsoport. 25 Az R3 (R1 és R2) gyök definíciója A jelen találmányban az R3 gyök jelentése a hidrogénatomon felül a következő lehet: 1. acilcsoport, amikor az — OR3 képletű csoport általában észter, 2. alkil-, allil-, aralkilcsoport vagy valamely más analóg csoport, amikor az —OR3 képletű csoport étercsoportot jelent. Abban az esetben, ha észtertípusú vegyületről van szó, R3 jelentheti például az 1—5 általános képletű acilgyököket, ^ ahol p = 1. Ha a vegyület étertípusú, R3 ugyanezek közül a gyökök közül kerülhet ki, ahol azonban a karbonil molekularész, azaz a —C—, vagy általánosabban —C— képletű II n O X 40 csoport hiányzik, azazp = 0. R1 és R2 szintén a fent megnevezett gyökök közül kerülhet ki, azzal a feltétellel, hogy p=l. így R3, R1 és R2 definíciójában az acilgyök jelentése többek között lehet helyettesített vagy helyettesítetlen, alifás, aromás vagy hetero- 45 ciklusos, aralifás vagy heterociklusosalifás karbonsavgyök, helyettesített vagy helyettesítetlen karbamilcsoport, vagy egy karbotiosavgyök. R3 különösen előnyös, jelentései a következők: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, klóracetil-, metoxiacetil-, amino- 50 acetil-, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, metilkarbamoil-, etilkarbamoil-, feniltiokarbonil-, 3-aminopropionil-, 4-aminobutiril-, 4-metilaminoacetil-, N,N-dimetilaminoacetil-, N,N,N-trimetilaminoacetil-, 3-(N,N-dimetil)-aminopropionil-, 3-(N,N,N-trimetil)-aminopropionil-, N,N,N-trietilami- 55 noacetil-, piridiniumacetil-, guanidinoacetil-, 3-guanidinopropionil-, N3-metilguanidinopropionil-, hidroxiacetil-, 3-hidroxipropionil-, akriloil, propionil-, malonil-, fenoxikarbonil-, amidinoacetil-, acetamidinoacetil-, amidinopropionil-, acetamidinopropionil-, guanilureidoacetil-, guanilkar- 60 bamoil-, karboximetilaminoacetil-, szulfoacetilaminoacetil-, foszfonoacetilaminoacetil-, N3-dimetilaminoacetamidinopropionil-, ureidokarbonil-, dimetilaminoguaniltioacetil-, 3-(l-metil-4-piridinium)-propionil-, 3-(5-aminoimidazol-lil)-propionil-, 3-metil-l-imidazoliumacetil-, 3-szidnonilace- 65 til-, o-aminometilbenzoil-, o-aminobenzoil-, szulfo- és foszfonocsoport. Az acilgyökök egy másik csoportjába tartoznak a terminálisán helyettesített acilcsoportok, ahol a helyettesítő egy bázisos csoport, mely lehet helyettesített vagy helyettesítetlen, így például amino-, amidino-, guanidino-, guanil- és nitrogéntartalmú, mono- és biciklusos, aromás vagy nem aromás heterociklusos csoportok, ahol a heteroatom vagy atomok helyén nitrogén mellett oxigén és kén szerepelhet. Az la, lb, Ic, Id és le általános képletű kiindulási anyagok előállítása A fenti kiindulási anyagok előállítása legegyszerűbben valamely N-helyettesített tienainicinből, így például egy Ib általános képletű N-acilezett tienamicinből történhet, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy a korábban megadott acilcsoportok valamelyike. R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, míg R2 előnyösen egy könnyen eltávolítható blokkolócsoportot jelent, amely például a következő csoportok közül kerülhet ki: karbobenziloxicsoport, gyűrűn helyettesített karbobenziloxi- így például o- és p-nitrokarbobenziloxicsoport, p-metoxikarbobenziloxi-, klóracetil-, brómacetil-, fenilaeetil-, t-butoxikarbonil-, trifluoracetil-, brómetoxikarbonil-, 9-fluorenilmetoxikarbonil-, diklóracetil-, o-nitrofenilszulfenil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, bróm-t-butoxikarbonil-, fenoxiacetilcsoport, nem aciltípusú védőcsoportok, úgy mint tri(rövidszénláncú alkiljszilil-, így például trimetilszilil- és t-butildimetilszilil-csoport. A legelőnyösebb N-blokkolócsoportok az 52 általános képlettel jellemezhető helyettesített vagy helyettesítetlen karbobenziloxicsoportok, ahol n jelentése 0—2 (n = 0, R' = hidrogén) és R' jelentése rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoport, valamint bróm-t-butoxikarbonil-csoport, vagy O CH, / —C—O—C—CH2Br csoport. CH3 Az la, Ic vagy le általános képletű vegyületek előállítása során az N-blokkolócsoport eltávolítása a jól ismert eljárások valamelyikével, így például hidrolízissel vagy hidrogénezéssel történhet. Ha hidrogénezést használunk, megfelelő oldószert, így például valamely rövidszénláncú alkanolt és valamely alkalmas katalizátort, így például palládiumot, platinát vagy ezek oxidjait kell alkalmaznunk. Az la általános képletű N-acilezett intermediert úgy állítjuk elő, hogy az I képletű tienamicint valamely acilező szerrel, így például acilhaliddal vagy acilanhidriddel úgymint valamely alifás, aromás, heterociklusos, aralifás vagy heterociklusos alifás karbonsavhalogeniddal vagy anhidriddel kezeljük. Más acilező reagensek is felhasználhatók, így például vegyes karbonsavanhidridek és különösen vegyes karbonsav-szénsavanhidridek rövidszénláncú alkilészterei. Alkalmas reagensek még a karbonsavak valamely karbodiimid, így például 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, és a karbonsavak aktivált észterei, így például p-nitrofenilészter. Az acilezési reakciót széles hőmérsékleti tartományban, így körülbelül — 20 °C és 100 °C között lehet végrehajtani, előnyösebb azonban a -9°C és 25 °C közötti tartomány. Oldószerként minden olyan oldószer felhasználható, melyben a reagensek oldódnak és amely inert a reakció szempontjából, így például poláris oldószerek, úgy mint víz és alkoholok, és általában poláris szerves oldószerek, például dimetil-4
