180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 180865 4 szatban, valamint élettelen rendszerekben egyaránt hasznosíthatók. Ennek megfelelően a találmányban olyan eljárás kerül ismertetésre, mellyel az antibiotikumoknak egy új osztálya állítható elő. Ezek a vegyületek az I szerkezeti képletű tienamicinnek megfelelő maggal rendelkeznek, de annak helyettesített, N-metilén származékai. Ezek az antibiotikumok a kórokozók széles spektrumával szemben hatékonyak, így felhasználhatók például a Gram-pozitív baktériumok közül az Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes és Bacillus subtilis és a Gram-negatív baktériumok közül például az Escherichia coli, Proteus morganii, Klebsiella, Serratia és Pseudomonas leküzdésére. A fenti vegyületek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, éterei, észterei .és amid-származékai előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgykörébe tartozik. Ugyancsak vonatkozik a találmány a felsorolt vegyületeket hatóanyagként tártalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásra. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a következő csoportokba sorolhatók: 1. Amidinek, ahol Y=—NR'R2 és X = hidrogénatom vagy R. A vegyületek, amennyiben a II általános képletű vegyületek származékairól van szó, a II/l, illetve a IIC szerkezeti képletekkel szemléltethetők, ahol R, R1 és R2 a fenti jelentésű. Ilyen típusú amidinek például a következő vegyületek (a szubsztituens és az aminocsoport együttesen alkotják az amidin struktúrát): benzamidin: Y=—NH2, X = fenilcsoport, formamidin: Y=—NH2, X=H, acetamidin: Y=—NH2, X=—CH3, 4-piridil-karboxamidin: Y=—NH2, X = 4-piridil, N-izopropil-formamidin: Y=—NHCH(CH3)2, X = H, N-metil-formamidin: Y=—NHCH3, X = H, N,N-dimetil-formamidin: Y=—N(CH3)2, X=H, piperidinil-metilénimin: Y = 1-piperidil, X = H. Előnyös amidinek azok a vegyületek, amelyekben Y=—NR’R2 és ahol R1 és R2 egymástól függetlenül a további csoportok valamelyikét jelentik: hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1—6 szénatomos alkil-, így például metil-, etil-, izopropil-, buti!-, terc-butil-, N,N-dimetilamino-etil-, 2,2,2-trifluoretil-, 2-metil-tioetil-csoport,;3—6 szénatomos alkenil-, így például allil-, metallil-, 2-butenil-, l-butén-3-il-csoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, így például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport, 7—10 szénatomos aralkilcsoport, így például benzilcsoport, X jelentése hidrogénatom vagy ugyanazokat a jelentéseket veheti fel, amelyeket R-re az előzőekben megadtunk, különösen előnyös jelentései azonban a következők: hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkoxialkil-, így például metoximetil-, etoxietilcsoport, 1—6 szénatomos perhaloalkil-csoport, így például trifluormetil-csoport, fenilcsoport és 5- vagy 6-tagú monociklusos heteroarilcsoport, amely heteroatomként kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, így például 2-, 3- és 4-piridil- és 2-tiazolil-csoport, ahol a szubsztituens vagy szubsztituensek az előzőekben megadott jelentéseket vehetik fel. Az amidinvegyületek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös csoportját képezik. Különösen előnyösek azok az amidinek, amelyekben Y=—NR'R2 ésX = R, ahol R1, R2 és R jelentése hidrogénatom, vagy a fent felsorolt előnyös helyettesített és helyettesítetlen alkil- és alkenilgyökök valamelyike. 2. Guanidinek, ahol Y=—NR'R2 és X=—NR'R2. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek ezt a csoportját a II/2 szerkezeti képlettel szemléltetjük. A guanidin vegyületek tipikus képviselői a következők (a szubsztituens a tienamicin aminocsoportjával együtt alkotja a guanidin struktúrát): guanidin: Y=—NH2, X=—NH2, N-metilguanidin: Y=—NHCH3, X = —NH2, N,N-dimetilguanidin: Y=—N(CH3)2, X=—NH2, N,N,N-trimetilguanidin: Y = —N(CH3)2, X=—NHCH3, N-fenil-guanidin: Y =—NH(C6H5), X=—NH2, nitroguanidin: Y=—NHN02, X = —NH2, aminoguanidin: Y=—NHNH2, X=—NH2. Egyéb előnyös guanidinek azok a vegyületek, amelyekben R1 és R2 egymástól függetlenül a következő csoportok valamelyikét jelentik: hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1—6 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, N,N-dimetilamino-etil-, 2,2,2-trifluoretil-, 2-metil-tioetil-csoport, 3—6 szénatomos alkenilcsoport, így például allil-, metallil-, 2-butenil-, 1-butén-3-il-csoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, így például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport, 7—10 szénatomos aralkilcsoport, így például benzilcsoport. Kiindulási anyagok A találmány szerinti eljárás értelmében a II általános képletű vegyületek kényelmesen előállíthatok az I szerkezeti képletű tienamicinböl vagy annak valamely alkalmas O- vagy karboxil-származékából. A tienamicin-származékokban a szekunder alkoholos hidroxilcsoport és/vagy a karboxilcsoport származékaik formájában vannak jelen. A fentiek értelmében a találmány szerinti vegyületek előállíthatok a megfelelő la, Ib, le, Id, le származékokból kiindulva. Az la, Ib, Ic, Id és le általános képletű vegyietekben szereplő R3, R3, X' és acilcsoportok (R1 és R2 ) definícióit a következőkben adjuk meg. A —COX'R3 gyök definíciója ' A —COX'R3 gyök többek között jelenthet karboxilcsoportot (X’ oxigénatomot és R3 hidrogénatomot jelent) vág' bármely olyan gyököt, amely gyógyászatilag elfogadhat! észterek és anhidridek R3 jelentése acilcsoport) előállítására alkalmas, ezenfelül a biciklusos p-laktám antibiotikumok, így a cefalosporinok és penicillinek és ezek analógjai irodalmában ismeretes amid gyököket. Az alkalmas R3 csoportok közé tartoznak a hagyományos védő- vagy karboxil-blokkoló-csoportok. A „blokkolócsoport” kifejezést a korábban hivatkozott 3 697 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kitanításával azonos értelemben használjuk. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyászatilag elfogadható tienamicin-származékokat a későbbiekben adjuk meg. Az alkalmas blokkoló észterek közé tartoznak például a következő vegyületek, ahol az észtercsoportok felsorolása csak illusztratív jellegű és semmiképpen sem jelent korlátozást. Ezekben az észtercsoportokban X' = O és R3 a következő jelentéseket veheti fel: (i) R3 =—CRaRbRc, ahol az RaRb és Rc közül legalább az egyik valamely elektron-donor csoport, így például p-metoxifenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 9-antril-, metoxi-, —CH2CH3, tetrahidrofur-2-il-, tetrahidropirán-2-il- vagy -fur-2-il-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
