180792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizes kompozíciók előállítására
3 180792 4 között változhat. A kompozíció ezeket az anyagokat például 50—200 mg/ml koncentrációban tartalmazhatja. A találmány szerinti eljárással előállított kolloid vizes kompozíciók a fenti komponenseken kívül egy vagy több, vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagot, továbbá adott esetben vízben oldható gyógyhatású anyagokat és/vagy gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazhatnak. A vízben nehezen oldható, illetve vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagok közül elsősorban a benzodiazepineket és a zsírokban oldható vitaminokat említjük meg; ezek közé az anyagok közé sorolhatók azonban a vízben nehezen oldható vagy vízben oldhatatlan neuroleptikumok, antidepreszszív hatóanyagok, fertőzésgátló hatóanyagok és szteroidok is. A benzodiazepinek közül példaként a diazepámot, a clonazepámot, a fiunitrazepámot, a medazepámot és a brómazepámot említjük meg. Különösen előnyösek a diazepámot tartalmazó kompozíciók. A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciók zsírokban oldódó vitaminokként például A, D, E és K vitamint, valamint ezek származékait tartalmazhatják. Különösen előnyösek az E vitamin-acetátot és a K, vitamint tartalmazó kompozíciók. A vízben oldható gyógyhatású anyagok közül példaként a vízben oldható vitaminokat, így a B, vitamint, B6 vitamint és B,2 vitamint, továbbá két vagy több említett vitamin elegyeit említjük meg. A gyógyszerészeti segédanyagok például antioxidánsok lehetnek, amelyek közül a nátrium-hidrogén-szulfitot, nátrium-piroszulfitot és E vitamin-acetátot említjük meg. A találmány szerinti eljárással előállított kolloid vizes kompozíciók a felsorolt komponenseken kívül az izotóniás ozmózisnyomás beállítására alkalmas adalékanyagokat, például konyhasó- és glükóz-oldatot, trisz-puffert, foszfátpuffert, citrátpuflfert, glicinpuffert, citrát-foszfát-keverékpuffert és hasonlókat tartalmazhatnak. A kompozíció további komponensként vízben oldható, nem toxikus szerves oldószert, például etanolt is tartalmazhat. A parenterális adagolásra szánt készítmények körülbelül 6%-ig, a helyi alkalmazásra szánt készítmények pedig körülbelül 40%-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatják a segédoldószert. A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciókban a dihexanoil-lecitin egy részét az ekvivalensnél nagyobb mennyiségű dibutiril-lecitin is helyettesítheti. A találmány szerinti eljárással előállított, vízben nehezen oldható vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagokat tartalmazó, kolloid vizes kompozíciókat például parenterális vagy helyi kezelésre használhatjuk fel. A kolloid vizes kompozíciók a vízben nehezen oldható vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagot széles határok között változó koncentrációban tartalmazhatják; e hatóanyagok koncentrációja például 0,1—20 mg/ml oldat lehet. Az injekciós vagy infúziós oldatok ozmózisnyomása meghatározott határértékek között változhat. A kompozíciók ozmózisnyomása célszerűen a vér ozmózisnyomásához hasonló érték lehet. A találmány szerinti eljárással előállított kolloid vizes kompozíciókat az egyedi komponensek egyszerű összekeverése útján is előállíthatjuk. Ez az eljárásmód elsősorban akkor alkalmazható, ha a hemolitikus hatástól mentes lipoid és a dihexanoil-lecitin egymáshoz viszonyított mólaránya kis (például 1 :3-tól 1 :2-ig terjedő) érték. A homogén elegy kialakításához szükséges időt az elegy melegítésével rövidíthetjük meg. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a dihexanoil-lecitint, a foszfatidot és az adott esetben jelenlevő egy vagy több, vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagot olyan szerves oldószerben oldjuk, amelyben a felsorolt komponensek megfelelő mértékben oldódnak, majd a szerves oldószert lepároljuk, végül a maradékhoz vizet vagy pufferoldatot adunk. Egy további előnyös eljárásváltozat értelmében úgy járunk el, hogy a dihexanoil-lecitin, legföljebb körülbelül 1 mólekvivalens hemolitikus hatástól mentes lipoid és körülbelül 100—200 mólekvivalens víz, továbbá adott esetben egy vagy több, vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyag keverékét homogén elegy képződéséig erélyesen keverjük, majd a kapott elegyet a kívánt hígítás, illetve koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségű vízzel vagy pufferoldattal keverjük össze. A fenti keverék homogenizálásához szükséges keverési időt rendszerint a keverék rövid ideig tartó melegítésével vagy szerves oldószer, például etanol hozzáadásával rövidíthetjük le. Ha a foszfatidot és a dihexanoil-lecitint körülbelül ekvimoláris (például 0,9 ; 1 és 1 : 1 közötti) arányban használjuk fel, előnyösen úgy járunk el, hogy a dihexanoil-lecitint és a további lipoidot megfelelő szerves oldószerben, például egy alkoholban (így etanolban) oldjuk, az oldószert lepároljuk, majd a maradékhoz 1 mól dihexanoil-lecitinre vonatkoztatva körülbelül 100—200 mól vizet adunk. Ezt a fázist körülbelül 80 C’-ra melegítjük; ekkor körülbelül 15 percen belül homogén elegyet kapunk. A homogén elegyet vízzel vagy pufferoldattal a kívánt koncentrációra hígíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy először a fentiek szerint előállítjuk a vizes hordozóanyagot, és ezután adjuk a vízben nehezen oldható vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyago(ka)t a kolloid vizes kompozícióhoz. Ez az eljárásmód különösen előnyösen alkalmazható benzodiazepinek szolubilizálására. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1,36 mmól (620 mg) dihexanoil-lecitint és 1,22 mmól (939 mg) tojáslecitint [Singleton és munkatársai módszerével elkülönített termék; J. Am. Oil. Chem. Soc. 42, 53 (1965)] körülbelül 30 ml etanolban oldunk. Az oldatot vákuumban, körülbelül SOC-on gyors ütemben bepároljuk; ekkor az oldatból a lombikban film képződik. A kapott maradékot Vis mólos foszfátpuffer-oldatban oldjuk. 10 ml tiszta, vizes kompozíciót kapunk. 2. példa 1 mmól (453 mg) dihexanpol-iecitin, 500 pmól (445 mg) szójalecitin és 2 ml Vis mólos foszfátpuffer-oldat (pH = 7) keverékét homogenizátorban alaposan összekeverjük, majd a kapott keveréket több órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Átlátszó, viszkózus fázis képződik, amihez 10 ml végtérfogat eléréséig Vi s mólos foszfátpuffer-oldatot adunk. Vizes kompozíciót kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
