180788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kartikoid-17-alkil-karbonátok előállítására
17 180788 18 21 -Dezoxi-21 -fiuor-dexametazon-17-etilkarbonát a) 0,5 g dexametazon-17,21-dietilortokarbonát 5 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatát 0,7 ml trimetilszilifluorid hozzáadása után 3 óra hosszat 25 C°-on kevertetjük. Ezután 30 ml vizet keverünk bele és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénklorídos extraktumokat vízzel többször mossuk, majd a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot kis mennyiségű metilénkloridban oldjuk és 20 g kovasavgéloszlopon metilénkloriddal, mint eluálószerrel kromatografáljuk. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 160 mg 21 dezoxi-21-fluor-dexametazon-17-etilkarbonátot kapunk, amely 167— 170 C°-on olvad. b) 500 mg dexametazon-17-etilkarbonát-21-metánszulfonátot egy 35 percig szobahőmérsékleten előzetesen kevert 73 mg 18-korona-6 és 95 mg káliumfluorid 4 ml acetonitrillel képezett szuszpenziójához adjuk. Ezután az elegyet nitrogén-atmoszférában 8 óra hosszat 80 C°-on kevertetjük, majd lehűtjük és 20 ml vízbe keverjük és az a) pont alatt megadott módon dolgozzuk fel. 140 mg 21-dezoxi-21-fluor-dexametazon-17-eti!karbonátot kapunk, amely azonos az a) pont alatt kapott termékkel. 35. példa 36. példa ' 21 -Dezoxi-21 -klór-dexametazon-17-etilkarbonát és analógkészitmények 0,5 g dexametazon-17,21-dietilortokarbonát 5 ml abszolút dimetilformamiddal vagy acetonitrillel készített oldatát 1 ml trimetilszililklorid hozzáadása után 16 óra hosszat 25 C°-on kevertetjük. Ezután az elegyet 30 ml vízbe keverjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumok többszörös vízzel történő mosása után a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot kis mennyiségű metilénkloridban oldjuk és 20 g kovasavgéloszlopon metilénkloriddal, mint eiuálószeTrel, szokás szerrint kromatografáljuk. Aceton és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 170 mg 21-dezoxi-21-klór-dexametazon-17-etilkarbonátot kapunk, amely készítmény adatai megfelelnek a 17a. példában kapott termék adatainak. Ha a reakció során megfelelő mennyiségű dexametazon-17,21-di-(n-propilortokarbonát)-ot alkalmazunk és a trimetilszililkloriddal hasonló módon reagáltatjuk, majd a terméket feldolgozzuk, akkor kristályosítás után 21-dezoxi-21- -klór-dexametazon-17-(n-propilkarbonát)-ot kapunk, amelynek olvadáspontja a 21b. példában kapott termék olvadáspontjának felel meg. Ha a reakció folyamán dexametazon-17,21-dialkilortokarbonát helyett 0,5 g prednizolon-17,21-dietil-, illetve -di-(n-propilkarbonát)-ot használunk, akkor analóg reakció után és feldolgozás után 21 -dezoxi-21-klór-prednizolon-17- etilkarbonátot, illetve 21-dezoxi-21-klór-prednizolon-17-(npropilkarbonát)-ot izolálunk, mely vegyületek az 1., illetve 5a. példában előállított termékeknek megfelelő adatokat mutatnak. 2,5 g 21-dezoxi-dexametazon-17-etilkarbonát-21-klorid (a 17a. péda szerint állítottuk elő) 75 ml analitikai tisztaságú acetonral készített oldatához 0 C°-on kevertetés közben 2 ml Cr03-oxidációs oldatot (13,36 g Cr03 30 ml vízben történő feloldásával és jeges hűtés közben 11,5 ml koncentrált sósav hozzácsepegtetésével, majd 50 ml-re való feltöltésével állítjuk elő) csepegtetünk hozzá. 1 órás kevertetés következik 0 C°-on, majd 1,5 óra hosszat 20 C°-on kevertetjük az elegyet és utána vízbe öntjük, a víz a semlegesítéshez szükséges mennyiségű piridint tartalmaz, majd többször metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk az elegyet, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott habot aceton és diizopropiléter elegyéből átkrístályosítjuk és így 2 g 21-dezoxi-11-dezoxi-l l-oxo-dexametazon-17-etilkarbonát-21-kloridot kapunk. Op.: 214 C°. IR: 1720—1740, 1660, 1625, 1280, 1260 cm A 3420 cm A körüli tartományban már nincs sáv UV: kmax = 238 nm; e= 15 200 37. példa 38. példa 1 g kortizol-17-etilkarbonát-21-metánszulfonát 20 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatát 2,2 g száraz lítiumkloriddal elegyítjük és nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat 100 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 150 ml konyhasót tartalmazó vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumdesztilláíással az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g habot kapunk, amelyet 30 g kovasavgélen 2,5 x 10 cm méretű oszlopon metilénkloriddal kromatografálunk. Az eluátumokat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás diagramban egységes Rf-értéket mutatnak (kb. 0,60), összeöntjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és díizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk és így 600 mg 21-dezoxi-kortizol-17-etilkarbonát-21-kloridot kapunk, amely 160—161 C°-on olvad. UV: X max. = 241 nm; £=15 600 Beilstein-próba: pozitív. 39. példa I g kortizon-17-(n-propilkarbonát)-21-metánszulfonát 20 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatát 2,2 g vízmentes lítiumkloriddal elegyítjük és nitrogén-atmoszférában 2 ó a hosszat 100C°-on keverjük. A reakcióelegyet 150 ml konyhasót tartalmazó vízbe öntjük, majd metilénkloriddal alaposan extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumdesztillálással az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g habot kapunk, amelyet 30 g kovasavgélen 2,5xl0cm-es oszlopon metilénkloriddal kromatografálunk. Az eluátumokat, amelyek vékonyréteg-diagramban egységes Rr-értéket mutatnak (kb. 0,60), összeöntjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és diizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk és 570 mg 21-dezoxi-kortizon-17-tn-propilkarbonát)-21-kloridot kapunk, amely 156—160 C°-on olvad. Vékonyrctegkromatográfia: Rf=0,6 UV: X max = 238 nm; 8= 15 100 Beilstein-próba: pozitív. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
