180786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sztilben-származékok előállítására
7 180786 8 lésére alkalmazhatjuk. E vegyületeket továbbá gyulladásos vagy degeneratív, illetve metaplasztikus elváltozásokkal járó nyálkahártyamegbetegedések kezelésére használhatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületek előnye az ismert A-vitamin rokon retinoidokkal szemben, hogy már rendkívül kis mennyiségben hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületek szignifikáns tumorgátló hatással rendelkeznek. Egéren a papilloma-tesztben dimetilbenzantracénnel és krotonolajjal előidézett tumorok viszszafejlődését figyeltük meg. A papillomák átmérője p-[(E)-2- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil)benzoesav-etilészter 2 héten át i. p. történő beadagolása esetén a következőképpen csökken: Dózis (mg/kg/hét) Csökkenés% 0,2 75 0,1 56 0,05 48 A p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenilj-benzoesav-etilészter orális adagolása esetén egéren a tumor átmérő csökkenése (2 hét, hetenként 5 egyszeri dózis) a következő: Dózis %-os csökkenés 0,4 mg (5 x 0,08 mg/kg/hét) 63 0,2 mg (5 x 0,04 mg/kg/hét) 48 0,05 mg (5 x 0,01 mg/kg/hét) 37 Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat továbbá reumás betegségek — különösen a forgókat, izmokat, inakat és a mozgási rendszer más részeit befolyásoló gyulladásos és degfeneratív típusú betegségek — orális kezelésére alkalmazhatjuk. így a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket primer-krónikus poiiartritis, Spondylartritis ankylopoetica Bechterew és Arthropathia psoriatica betegség kezelésére használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a fenti betegségek kezelésére orálisan felnőtteknél célszerűen napi kb. 0,01— 1 mg, előnyösen kb. 0,05—0,5 mg dózisban adagolhatjuk. Túlzott adagolás esetén A-hipervitaminózis tünetei jelentkezhetnek (bőrkorpásodás, hajhullás). A napi dózis egyszerre vagy több részletban adható be. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Szisztémás adagolásra szolgáló készítmények pl. oly módon állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot nem-toxikus, inert, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. A készítmények enterális, parenterálís adagolásra vagy helyi felhasználásra alkalmas formában készíthetők ki. Enterális adagolás céljaira pl. tablettákat, kapszulákat, drazsékat, szirupot, szuszpenziót, oldatot vagy kúpokat készíthetünk. A parenterálís adagolásra szolgáló készítmények infúziós vagy injekciós oldatok lehetnek. Az alkalmazandó dózis a felhasználás módjától, a kikészítési formától és a beteg szükségleteitől függően változhat. Az (I) általános képletű hatóanyagokat napi kb. 0,01— 5 mg-os dózisban egyszerre vagy több részletben adagolhatjuk. Előnyösen állíthatunk elő kb. 0,1—1,0 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat. A készítmények inert vagy farmakodinamikus hatással endelkező adalékanyagokat tartalmazhatnak. A tablettákhoz vagy granulákhoz sokféle kötő-, töltő-, hordozó- vagy hígítóanyagokat adhatunk. A folyékony készítmények pl. vízzel elegyedő steril oldatok alakjában formulázhatók. \ kapszulák a hatóanyagon kívül töltő- és sűrítőanyagokat Tartalmazhatnak. A készítményekhez továbbá ízjavító adalékokat, valamint szokásos konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és emugeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket és más adalékanyagokat is adhatunk. Hordozó- és hígítóanyagként. szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, gumiarábikumot, polialkilénglikolokat stb. A készítmények előállításánál kizárólag nem-toxikus hordozó- és segédanyagokat alkalmazhatunk. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények célszerűen kenőcsök, tinktúrák, krémek, oldatok, öblítőfolyadékok, sprayk, szuszpenziók stb. lehetnek: előnyösek a kenőcsök, krémek és oldatok. A helyi alkalmazásra szolgáló készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nemtoxikus iners, helyi felhasználásra alkalmas, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. Helyi alkalmazás céljaira előnyösen kb. 0,001—0,3%-os, igen előnyösen kb. 0,002—0,1 %-os oldatokat, továbbá kb. 0,002—0,5%, előnyösen kb. 0,002—0,1% hatóanyagtartalmú kenőcsöket és krémeket alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben antioxidánsokat (pl. tokoferolt, N-metil-y-tokoferamint, valamint butil-hidroxianizolt vagy butil-hidroxi-toluolt) is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 30,5 g [1-(1,1,3,3-tetrametil-5-indanil)-etil]-trifenil-foszfóniumbromid és 8 g 4-etoxikarbonil-benzaldehid elegyéhez 300 ml butilénoxidot adunk, majd 12 órán át iners gáz atmoszférában 65 C°-on keverjük. A képződő átlátszó oldatot lehűtjük, majd kb. 500 ml jegesvízbe öntjük és hexánnal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat metanol-víz eleggyel háromszor kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen történő adszorpcióval és 19 : 1 arányú hexán-éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátumból kinyert p-[(E)-2- -(1,1,3,3-tetrametil-5-indanil)-propenil]-benzoesav-etilészter éter-hexán elegyből történő átkristályosítás után 70—71 C- on olvad. Kitermelés: 9,4 g (57,6%). A kiindulási anyagként felhasznált [1 -(1,1,3,3-tetrametil-5-indanil)-etil]-trifenil-foszfóniumbromidot a következőképpen állíthatjuk elő: 87,8 g acetilkloridot 240 ml nitrobenzolban oldunk. Az oldathoz részletekben 149,2 g alumíniumkloridot adunk. Az elegyet 0—5 C°-ra hűtjük, majd erős keverés közben 195,0 g 1,1,3,3-tetrametil-indánnak 360 ml nitrobenzollal képezett oldatával elegyítjük. A hőmérséklet 5 C° fölé nem emelkedhet. A reakcióelegyet 15 órán át 0C°-on keverjük, majd 3 liter jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal kétszer és telített nátriumklorid-oldattal szintén kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és előbb vízsugárszivattyúvákuumban, majd a nitrobenzol eltávolítása céljából magasvákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
