180786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sztilben-származékok előállítására
5 180786 6 hordozó (II) általános képletű kiindulási ketonokhoz jutunk. Az aromás gyűrűn levő halogénatomot önmagában ismert módon reduktív úton ismét eltávolíthatjuk. B helyén formil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket az 1 -helyzetben nitro-csoporttal helyettesített fenil-származékokból a Chem. Berichten 102 (1969) 2502—2507 irodalmi helyen leírt módon állíthatjuk elő. E vegyületek a megfelelő p-karboxi-fenil-származékok redukciójával is előállíthatok. A karboxil-csoportot pl. diizobutil-alumíniumhidriddel redukálhatjuk formil-csoporttá. B helyén dialkoxifoszfinilmetil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket a fentiekben tárgyalt, B helyén formil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő oly módon, hogy a formil-csoportot pl. fémhidriddel (előnyösen nátriumbórhidriddel) hidroximetil-psoporttá redukáljuk, a kapott terméket szokásos halogénezőszerekkel (pl. foszfortrikloriddal) halogénezzük, majd a kapott halogén-származékot egy trialkilfoszfittal (előnyösen trietilfoszfittal) történő reagáltatással a kívánt (III) általános képletű foszfonáttá alakítjuk. B helyén formil- vagy dialkoxifoszfinilmetil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, az 1-helyzetben metilcsoporttal helyettesített fenil-származékot halogénezzük, majd a kapott halogénmetil-származékot trialkilfoszfittal reagáltatjuk vagy hidrolizáljuk és a kapott hidroximetil-származékot oxidálószerrel — pl. mangándioxiddal — oxidáljuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját önmagukban ismert módszerekkel a Wittig- vagy Horner-reakció körülményei között hajthatjuk végre. Kiindulási anyagként előnyösen olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, melyekben R10 jelentése foszforánokkal nem reakcióbalépő csoport, pl. formil-csoport. Az R10 csoport funkcionális átalakítása pl. valamely alábbi reakció lehet: karboxil-csoportot észterré, amiddá, oxazolin-származékká vagy hidroximetil-csoporttá alakítunk; hidroximetil-csoportot észterezünk vagy éterezünk; karbonsavésztert elszappanosítunk vagy hidroximetil-csoporttá redukálunk; hidroximetil-csoportot formil-csoporttá oxidálunk; formil-csoportot Wittig-reakcióval —(CH=C'R1 '*) Rn csoporttá alakítunk (ahol m= I, R19 jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport és R11 jelentése pl. alkoximetil-, alkanoiloximetil-, karboxil-, alkoxikarbonil- vagy alkilcsoport). Valamennyi fenti átalakítás önmagukban ismert módszerekkel történik. A Wittig-reakció körülményei között a reakció-komponenseket savmegkötőszer (pl. erős bázisok mint pl. butil-Iítium, nátriumhidrid vagy dimetilszulfoxid-nátriumsó vagy előnyösen adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített etilénoxid pl. 1,2-butilénoxid) jelenlétében, adott esetben oldószeres közegben (pl. éterek mint pl. dietiléter vagy tetrahidrofurán; aromás szénhidrogének pl. benzol) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A Horner-reakció körülményei között a komponenseket valamely bázis és előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében (pl. nátriumhidriddel benzolos, toluolos, dimetilformamidos, tetrahidrofurános, dioxános vagy 1,2-dimetoxi-alkános közegben; vagy nátriumalkoholáttal alkanolos közegben pl. nátriummetiláttal metanolban) reagáltatjuk 0 C° és i reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Bizonyos esetekben célszerűen járhatunk el oly módon, hogy a komponensek reakcióját a megfelelő foszfóniumsó, illetve foszfonát izolálása nélkül végezzük el. Egy kapott (I) általános képletű karbonsavat önmagában ismert módon (pl. tionilkloriddal történő kezeléssel, előnyösen piridinben; vagy foszfortrikloriddal toluolban) savkloriddá alakítunk, melyet a megfelelő alkohollal történő reagáltatással észterré, vagy aminnal történő kezeléssel amiddá Alakíthatunk. Az amidokat önmagában ismert módon — pl. komplex fémhidrides mint pl. lítiumalumíniumhidrides redukcióval — a megfelelő aminokká alakíthatjuk. Egy kapott (I) általános képletű karbonsavésztert önmagában ismert módon — pl. lúgos kezeléssel, előnyösen vizes ílkoholos nátrium- vagy káliumhidroxid-oldattal szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő reagáltatással — hidrolizálhatunk vagy a savhalogeniden keresztül vagy közvetlenül amidálhatunk. Egy kapott (T) általános képletű észtert lítiumamiddal történő kezeléssel közvetlenül a megfelelő amiddá alakíthatunk. A lítiumamidot előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk a megfelelő észterrel. Egy kapott (I) általános képletű karbonsavat továbbá savhalogeniden keresztül 2-amino-etanollal vagy 2-amino-2- -metil-l-propanollal történő reagáltatással, majd ciklizációval egy (I) általános képletű oxazolin-származékká alakíthatunk. Egy kapott (I) általános képletű karbonsavat vagy karbonsavésztert önmagában ismert módon a megfelelő (I) általános képletű alkohollá redukálhatunk. A redukciót előnyösen valamely fémhidrid vagy alkilfémhidrid segítségével iners oldószerben hajthatjuk végre. Hidridként elsősorban temhidrideket [pl. lítiumalumíniumhidridet vagy bisz-(meto\i-etilénoxi)-nátrium-alumíniumhidridet] alkalmazhatunk. Oldószerként lítiumalumíniumhidrides reakció esetén étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt használhatunk, míg diizobutilalumínium-hidrides vagy bisz-(metoxi-etilénoxi)-nátrium-alumíniumhidrides redukció esetében étert, hexánt, benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk. Egy kapott (I) általános képletű alkoholt bázis — előnyösen nátriumhidrid — jelenlétében, szerves oldószeres közegben (pl. dioxán, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, dimetilformamid; vagy alkálifémalkoholát jelenlétében alkanolos közegben) 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten rlkilhalogeniddel (pl. metiljodiddal) éterezhetünk. Egy kapott (I) általános képletű alkoholt alkanoilhalogeniddel vagy -anhidriddel célszerűen bázis (pl. piridin vagy trietilamin) jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő reagáltatással észterezhetünk. Az (I) általános képletű vegyületek általában transzformában keletkeznek. Az adott esetben képződő ciszizomereket önmagában ismert módon elválaszthatjuk vagy transz-vegyületekké izomerizálhatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) Általános képletű vegyületek értékes farmakodinamikus hatással rendelkeznek és a gyógyászatban jó- és rosszindulatú neopláziák valamint rosszindulatúvá válható sérülések helyi is szisztémás kezelésére, továbbá a fenti tünetek szisztémás és helyi megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá akne, psoriasis és fokozott vagy patológiásán elváltozott szarusodással kapcsolatos más dermatózisok, továbbá gyulladásos és allergiás dermatológiai elváltozások helyi és szisztémás keze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
