180785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-beninzoxazolin-ixi- vagy -tioecetsav-származékok előállítására
7 180785 hogy á 2-klór-5-nitro-anilinból diazotálással és réz(I)-cianidos reakcióval 2-klór-5-nitro-benzonitrilt állítunk elő, ezt a vegyületet vizes etanolos sósavoldatban vasforgáccsal redukáljuk, a kapott 2-klór-5-amino-benzonitrilt diazotálással 2-klór-5-hidroxi-benzonitrillé alakítjuk, ezt a vegyületet dimetilszulfáttal metilezzük, majd a kapott 2-klór-5-metoxibenzoesavnitrilt hidrolízissel 2-klór-5-metoxi-benzoesavvá alakítjuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy hasonló lépéssorozattal (vagy egyéb, önmagukban ismert műveletekkel) más szubsztituált alkoxi-o-halogén-benzoesavakat, alkoxi- (vagy hidroxi)-o-alkoxi-(vagy hidroxij-benzoesavakat, -aldehideket és -nitrileket, továbbá különböző halogén-alkoxi- (vagy hidroxij-benzolokat, illetve dialkoxi- (vagy dihidroxij-benzolokat is előállíthatunk. Az (I) általános képletü vegyületek emlősökön diuretikus hatást fejtenek ki, ennek megfelelően vizelethajtó hatóanyagokként alkalmazhatók. A vegyületek diuretikus hatását egereken vizsgáltuk C. M. Kagawa és M. J. Kaim módszerével [Arch. Inteni. Pharmacodyn. 137, 241 (1962)]. Az egyes kísérleteket 6—6 állatból álló csoportokon hajtottuk vegre. A hatóanyagot orálisan adtuk be az állatoknak, meghatároztuk a kiválasztott vizelet átlagértékét, és ezt az értéket a 1000 mg/kg karbamiddal (ismert diuretikus hatóanyag; kezelt állatcsoporton mért átlagértékkel osztottuk. Amennyiben a tört értéke 1-nél nagyobb, a vegyület diuretikus aktivitással rendelkezik. Néhány (I) általános képletü vegyület diuretikus aktivitására jellemző adatot az 1. táblázatban sorolunk fel, ahol a H/K értéken a fent ismertetett tört értékét értjük. Összehasonlításként két ismert diuretikus hatóanyag, a tienilsav és az etakrinsav megfelelő adatait is felsoroljuk. 1. táblázat Hatóanyag Dózis mg/kg p.o. H/K {[7-Klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzi-32 6,1 zoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 4 2,2 {[7-Klór-3-(2-tienil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 1,2 {[7-Klór-3-fenil-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 2,0 {[7-Klór-3-(2-furil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 U {[7-Klór-3-(4-tolil)-1,2-benzizoxa-4 1,2 zol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 2,0 ([7-Klór-3-(4-klór-feniI)-1,2-benzi-zoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 1,5 {[7-Klór-3-(5-metil-2-furil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 2,0 {[7-Klór-3-(3-furil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 2,0 ][7-Klór-3-(2-klór-fenil)-1,2-benzi-4 1,3 zoxazol-6-il]-oxi }-ecetsav 16 2,4 32 5,6 {[7-Klór-3-(2-tolil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 2,3 (3-Benzil-7-klór-1,2-benzizoxazol-6-il)-ecetsav 64 1,2 {[7-Klór-3-( 1 -naftil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 1,1 {[7-Klór-3-(3-metil-2-tienil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 1,4 |[7-Klór-3-(2,6-difluor-fenil)-1,2-4 3,1 benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 7,0 {[3-(2-Fluor-fenil)-1,2-benzizoxa-4 1,3 zo!-6-il]-oxi}-ecetsav 64 4,6 {[3-(2-Fluor-fenil)-7-metil-1,2-8 2,1 benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 6,4 {[3-(2-fluor-fenil)-7-jód-1,2-benzi-64 2,3 zoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav {[7-Bróm-3-(2-fluor-fenil)-1,2-4 1,7 benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 6,2 ][7-K10r-3-(transz-ß-fluor-sztiril)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 1,0 {[5,7-Diklór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-tio}-ecetsav 64 3,1 Tienilsav 64 1,8 16 1,2 Etakrinsav 64 2,5 Az (I) általános képletü vegyületeket diuretikus hatás előidézése céljából általában napi 0,1—500 mg/kg-os, előnyösen 1,0—200 mg/kg-os orális, parenterális vagy intravénás dózisban adjuk be a betegeknek. Az (I) általános képletü vegyületek továbbá emlősökön vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki, ennek megfelelően a magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását spontán hipertenzív patkányokon vizsgáltuk a „Methods in Pharmacology” c. kézikönyv [szerk.: A. Schwartz, kiadó: Appleton—Century—Crofts, New York (1971)] I. kötetének 135. oldalán ismertetett közvetett módszerrel. A kísérletet 5—5 patkányból álló csopor tokon végeztük. Az állatoknak három napon át orális úton hatóanyagot adtunk, majd a kezelést követő harmadik napon meghatároztuk az állatok vérnyomáscsökkenését. A kezeletlen kontrollokhoz viszonyított átlagos artériás vérnyomáscsökkenés-értékeket néhány (I) általános képletü vegyület esetére a 2. táblázatban foglaljuk össze. 2. táblázat Hatóanyag Dózis mg/kg p.o. Vérnyomáscsökkenés, Hgmm {[7-Klór-3-fenil-1,2-benzizoxazol- 6-iI]-oxi}-ecetsav 50 15 {[7-Klór-3-(2-furil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 22 {[7-Klór-3-(4-tolil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 16 {[7-Klór-3-(4-klór-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 16 {[7-Klór-3-(5-metil-2-tieni])-1,2-50 53 benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 10 35 [(3-Benzil-7-klór-1,2-benzizoxazol- 6-il)-oxi]-ecetsav 50 27 {[7-Klór-3-( I -naftil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 39 {[7-Klór-3-(2,3-dimetil-fenil)-1,2- benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 21 {[7-KIór-3-(4-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
