180785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-beninzoxazolin-ixi- vagy -tioecetsav-származékok előállítására

180785

10

9

{[7-Klór-3-(2'-piridil)-1,2-benziz-50

21

oxazol-6-il]-oxi(-ecetsav-1 '-oxid {[3-(2-Fluor-fenil)-7-metil-1,2- benzizoxazol-6-il]-oxi (-ecetsav

50

28

{[7-K10r-3-(transz-ß-fluor-sztiril)-50

27

l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav

Az (I) általános képletű vegyületeket vérnyomáscsökkentő hatás előidézése céljából általában napi 0,1—500 mg/kgos, előnyösen 1,0—200 mg/kg-os orális, parenterális vagy intravénás dózisban adjuk be a betegeknek.

Az (I) általános képletű vegyületek ezen túlmenően emlősökön fokozzák a húgysav kiválasztását, ennek megfelelően urikozurikus hatóanyagokként alkalmazhatók. A vegyületek urikozurikus hatását a következő módszerrel vizsgáltuk: 6—6 Wistar törzsbeli patkánynak orális úton beadtuk a hatóanyag 25 ml/kg desztillált vízzel készített oldatát vagy szuszpenzióját. A kontroli-csoportba tartozó állatoknak csak 25 ml/kg vizet adtunk. Az állatok vizeletét 5 órán át gyűjtöttük, majd Abbot Biochromatic Analyzer készüléken, Uricosquant reagens felhasználásával meghatároztuk a vizelet húgysav-tartalmát. Az egyes csoportokban észlelt értékekből kiszámítottuk az átlagos kiválasztott húgysavmennyiséget (mg húgysav/testsúly kg), és meghatároztuk a kontroli-csoporthoz viszonyított statisztikai eltérést. Néhány (I) általános képletű vegyület urikozurikus hatásának adatait a 3. táblázatban foglaljuk össze. Megjegyezzük, hogy általában azokat a vegyületeket tekintjük hatásosnak, amelyek 2,5 mg/kg-nál nagyobb mennyiségű húgysavat távolítanak el a szervezetből.

3. táblázat

Hatóanyag

Dózis

mg'kg

Kiválasztott

húgysav

mg/kg

{[7-KIór-3-(2-tienil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav

256

3,5

[(7-Klór-3-fenil-1,2-benzizoxazol-6-il)-oxi]-ecetsav

128

2,6

{[7-Klór-3-(2-furil)-1,2-benzizoxa-zoI-6-il]-oxi}-ecetsav

128

2,5

{[7-Klór-3-(5-metil-2-tienil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi (-ecetsav

128

3,4

{[7-Klór-3-(3-furil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav

128

2,7

{[7-Klór-3-(2-f!uor-fenil)-1,2-benzi-64

3,3

zoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav

128

4,0

256

5,7

512

13,5

{[7-Klór-3-(4-f!uor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(-ecetsav

32

3,0

{[7-Klór-3-(2,6-difluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi [-ecetsav

64

2,5

{[7-Klór-3-(2,4-difluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-iI]-oxi}-ecetsav

64

4,4

{[3-(2-FIuor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav

128

2,5

{[5,7-Diklór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-tio}-ecetsav

128

3,8

Tienilsav

64

2,9

Etakrinsav

hatástalan

Az (1) általános képletű vegyületeket urikozurikus hatás előidézése céljából általában napi 0,1 500 mg/kg-os, előnyösen 1,0 200 mg/kg-os orális, parenterális vagy intravénás dózisban adjuk be a betegeknek.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös sajátsága, hogy diuretikus hatásuk mellett urikozurikus aktivitással is rendelkeznek. Ismert, hogy sok esetben a szokásos díuretikumokkal végzett kezelés során fokozódik a betegek vérének húgysav-koncentrációja. A túlzott mértékű húgysav-koncentráció különösen a köszvényes arthritisben szenvedő betegek esetén vezethet súlyos következményekhez. A legújabb kutatások szerint a vér nagy hűgysav-koncentrációja szív- és érrendszeri megbetegedések forrása is lehet. Az (I) általános képletű vegyületek tehát kettős hatásuk követkertében igen előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban.

Az (I) általános képletű vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel:

![7-k!ór-3-(4-metoxi-fenil)-l,2-benzizoxazoI-6-il]-oxi}-ecetsav,

{[7-klór-3-(4-hidroxi-2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]oxij-ecetsav,

{[7-klór-3-(4-nitro-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav,

{[4,5-diklór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(-ecetsav,

{[4,7-diklór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav,

{[4-metil-3-fenil-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(-ecetsav, {[5-metil-3-fenil-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(-ecetsav, {[3-fenil-l ,2-benzizoxazoi-4-il]-oxi(-ecetsav, {[3-fenil-l,2-benzizoxazol-5-il]-oxi}-ecetsav, j[3-fenil-l,2-benzizoxazol-7-il]-oxi}-ecetsav, j[3-(2-tienil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(-ecetsav-n-propilészfer,

{[3-fenil-1,2-benzizoxazol-7-il]-oxi}-ecetsav-terc-butilészter, {[7 -bróm-3-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]oxi}-ecetsav,

{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetamid,

{[7 -klór-3-(2-f!uor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-N,N- dietil-acetamid,

2-{[7-bróm-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}etanol,

1,1 -dietoxi-2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6- iI]-oxi(-etán,.

{[7 bróm-3-(2'fluor-fenil)-l ,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetonitril,

{[7 k!ór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-N- hidroxi-acetamid,

5-{;7-klór-3-(2-fluor-fenil)-],2-benzizoxazol-6-il]-oxi-metil}tetrazol,

{[7- bróm-5-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(ecetsav,

{[7- bróm-5-metil-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]oxi (-ecetsav,

{[7- bróm-3-(2,6-difluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(ecetsav,

{[7-metil-3-(2,5-difluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}ecetsav,

{[7-bróm-3-(2,3-difluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(ccetsav,

{[7- bróm-3-(2,5-difiuor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(ecetsav,

{[7-fluor-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav,

és

{[7-klór-3-(3-fluor-2-tienil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5