180782. lajstromszámú szabadalom • Eljáráspirido[21-b]kinazolin-származékok előállítására
180782 6 nek megfelelő dózisban. A hatóanyagot orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, kapszula, elixir, szuszpenzió, oldat vagy más szokásos kikészítési formák) formulázhatjuk. A gyógyászati készítmények szokásos hordozóanyagokat vagy excipienseket (pl. kukoricakeményítőt, kalcium-sztearátot, magnézium-karbonátot, kalcium-szilikátot, dikalcium-foszfátot, talkumot, laktózt stb.) tartalmazhatnak. A készítmények továbbá puffereket és izotóniás körülményeket biztosító adalékokat tartalmazhatnak. A készítményeket szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetjük alá. A készítmények kívánt esetben más hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A dózis - mint már említettük — az adott eset követelményeitől függ. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat. Előnyösen alkalmazhatjuk a kb. 10 —20 mg (I) általános képletü vegyületet vagy ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó kapszulákat vagy tablettákat. A gyógyászati készítmények beadásának gyakorisága a benne lévő hatóanyag mennyiségétől, valamint a beteg állapotától és szükségleteitől függ. 20 mg/kg értékig terjedő hatóanyag-mennyiséget általában naponta több részletben adhatunk be. Megjegyezzük, hogy a fenti dózis-értékek csupán tájékoztató jellegűek és nem.jelentik találmányunk alkalmazásának korlátozását. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 1. példa 2-bróm-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-hidroklorid előállítása 100,0 g 2-klór-piridin, 83,0 g 5-bróm-antranilsav és 1,0 g kálium-jodid bensőséges keverékét 145—150C°-os fürdőhőmérsékleten argon-áramban egy éjjelen át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a nyersterméket 150 ml forrásban lévő etanollal eldörzsöljük és összegyűjtjük. 105,4 g (86%) 2-bróm-l 1-oxo-l lH-pírido[2,l-b]kinazolin-hidrokloridot kapunk. Op.: 280—282 C° (bomlás). A termék analitikai tisztaságú mintája vizes sósav, dimetil-formamid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 278—281 C°-on olvad. 2. példa 11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsav előállítása 15,00 g 2-bróm-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolinhidroklorid és 3,60 g kalcium-hidroxid 105 ml 5%-os vizes dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját 6 oz nagyságú Fischer-Porter üvegbe töltjük és szénmonoxid-atmoszféra alá helyezzük. Fecskendötűn keresztül kb. 10 ml nikkelkarbonilt adunk hozzá és a szénmonoxid nyomást 1,4 kg/ cm2 értékre növeljük. Mihelyt a fürdő hőmérséklete 110— 115 C°-ra emelkedik, a nyomás kb. 2,8 kg/cm2-re nő és a sárga szuszpenzióból zöld oldat képződik. Az elegyet összesen 25 óra eltelte után lehűlni hagyjuk, 300 ml 1 n sósavval hígítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt forró etanol-dimetilformamid eleggyel eldörzsöljük. A szűrletből 3,23 g nyers 11--oxo-l IH-pirido [2,l-b]kinazolin-2-karbonsav válik ki, op.: 310 C° felett. A szűrőlepényt 200 ml, 10 ml ammóniát tartalmazó dimetil-formamidban oldjuk, az oldatot szűrjük és a szürletet vízzel és ecetsavval hígítjuk. További 3,37 g 11-oxo-1 lH-pirido[2,1-b]kinazolin-2-karbonsav válik ki, op.: 310 C° felett. A két anyagot egyesítjük és etanol-dimetilformamid ecetsav eleggyel eldörzsöljük. 6,35 g (48%) 11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsavat kapunk. Op.: 354 C°. 3. példa 8-metil-l 1-oxo-l IH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsav előállítása. 5.0 g 5-bróm-antranilsav, 6,7 g 2-klór-5-metil-piridin és 67 mg kálium-jodid bensőséges elegyét 8 órán át 145 C°-os fürdő hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 15 ml etanollal hígítjuk és szűrjük. 3,57 g (48%) 2-bróm-8-melil-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolint kapunk. op.: 277-281 C. 3.00 g fenti pirido-kinazolin-származék és 0,73 g kalciumhidroxid 21 ml 5%-os vizes dimetil-formamiddal képezett elegyét lOOml-es Fischer-Porter üvegbe töltjük és szénmonoxid-atmoszféra alá helyezzük. Az elegyhez kb. 3 ml nikkel-karbonilt adunk és az üveget szén-monoxiddal 20 font nyomás alá helyezzük. A fürdő-hőmérsékletet 24 órán át 115 C°-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük és 15 ml 6 n sósavval hígítjuk. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, a szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd dimetilformamidból és dimetilformamid-éter elegyből átkristályosítjuk. 1,54 g (67%) 8-metil-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsavat kapunk. Op.: 359 C°. 4. példa 2-klór-5-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-piridin előállítása 75 ml foszforoxi-kloridot és 144 g foszfor-pentakloridot 100 g 6-klór-nikotinsavhoz adunk és bensőségesen összekeverjük. A reakcióelegyet olajfürdőn keverés közben 25 perc alatt lassan 80 C°-ra melegítjük. A fürdő hőmérsékletét 125 C°-ra emeljük és az oldatot keverés közben egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vízmentes toluolt adunk és az oldatot ismét bepároljuk, a végén olajszivattyú vákuumban. Színtelen szilárd anyag alakjában 6-klór-nikotinoil-kloridot kapunk. A fenti sav-kloridot 600-ml vízmentes éterben oldjuk és az oldatot 2 óra alatt 137 ml metil-jodidból és 50 g magnéziumból 700 ml vízmentes éterben elkészített metil-magnéziumjodid oldathoz adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd óvatosan jég és 200 ml ecetsav elegyébe öntjük. A vizes réteget 425 ml 6 n nátriumhídroxid-oldattal meglúgosítjuk (pFI = 9). Az éteres réteget elválasztjuk, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 112 g sárga szilárd maradékot nyerünk. Etilacetáthexán elegyből történő kristályosítás után 44,5 g 70—74 C°on olvadó 2-klór-5-(l-hidroxi-l-metil-etil)-piridínt kapunk első generációként. Éter-hexán elegyből 46,7 g 67—71 C°-on 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 3
