180745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometiléncefém-szulfoxidok előállítására
7 180745 8-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenam-3-karboxiIát-l-oxidot alakítottunk át a megfelelő 2-klórszulfinilazetidinon-p-nitrobenzil-észterré N-klórftálimiddel, toluolban, refluxálási hőmérsékleten, körülbelül 2% keresztkötést tartalmazó poli(4-vinilpiridin)-divinilbenzol jelenlétében. A reakció terméke a 3-metil-2-(2-klórszulfinil-4- -oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát. Az oldhatatlan polimert és a ftalimidet a reakcióközegből kiszűrtük, és a 2-klórszulfinilazetidinon észtert (45,4 g) ón(IV)-kloriddaI, 1 mól 2-klórszulfinil-vegyüIetre számított körülbelül 1 mól oxo-vegyület jelenlétében ciklizáltuk. Minden példánál a komplex vegyületet elkülönítettük, mostuk és metilalkohollal elbontottuk. A 3. osz- 5 lopban az egyes kísérleteknél nyert komplex vegyület minőségét tüntettük fel. A 4. oszlop az egyes kísérleteknél nyert termék, a p-nitrobenziI-7-fenoxiacetamido-3- -exometiléncefem-4-karboxilát-l-oxid olvadáspontját tartalmazza. I. táblázat Oxo vegyületek a ciklizációs reakcióban Oxo vegyület Kitermelés1, °/o Kitermelés (%) HPLC2 A komplex állapota Olvadáspont, °C Dietiléter 71,7 97,3 laza por 196,5 Di-n-butil-éter 65,8 — ragacsos szilárd 196,5—197 Tetrahidrofurán 61,9 96,2 laza por 193,5—194 Tetrahídropírán 60,9 — enyhén gumiszerűen szilárd 196—197 Ketonok Aceton 68,9 96,3 laza por 192—193 Metiletil-keton 66,0 96,6 laza por 196—197 Dietil-keton 68,0 96,1 laza por 195—196 Metil-n-propil-keton 63,7 96,8 enyhén gumiszerűen szilárd 196,5—197 Metil-izo-propil-keton 64,6 96,2 laza por 194,5—196 Metil-izobutil-keton 63,0 95,1 laza por 195—196 Ciklohexanon 61,9 — laza por 196—197 Foszfin oxidok Trifenilfoszfin-oxid 99,0 58,8 laza por 192—197 1 (p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefem-4-karboxilát-l-oxid a penam-szulfidból)-ra számítva a kitermelés súly/o-ban ; 2 a ciklizált terméknek nagy teljesítményű folyadék kromatográfiás vizsgálata Oszlop: 25 cmx4 mm belső átmérőjű Merk R.PI8. Oszlop oldószer: 530 ml H20, 300 ml THF, 150 ml metanol és 20 ml ecetsav, mely literenként 1,1 g oktánszulfonsav nátrium. Mennyiség: 2 ml/perc. Mintaméret: 8 mg/25 ml vízmentes ecetsav vagy hangyasav. A szóban forgó eljárással előállított 3-exometiIén-cefem-szulfoxid-észterek hasznos intermedierek a cefalosporin antibiotikumok előállításánál. Például a terméket reagáltathatjuk ózonnal miáltal egy 3-hidroxi-3-cefem-szuifoxid-észtert nyerünk, mely utóbbi valamely szokásos módon szulfoxiddá redukálható, az így előállított 3-hidroxi-3-cefem-észtert reagáltathatjuk diazometánnal vagy foszfortrikloriddal dimetilformamid jelenlétében és így egy 3-metoxí-3-cefem-észtert vagy egy 3-klór-3-cefem-észtert nyerünk. Az észterek dezészterezésével a 3-metoxi-3-cefem antibiotikumot kapjuk, ahogyan azt Chauvette a 3 917 587 számú és a 3 917 588 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásában ismerteti, vagy a 3-klór-3-cefem antibiotikumot nyerjük, melyet Chauvette a 3 925 372 és a 3 962 227 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertet. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás további szemléltetésére szolgálnak. Az alábbiakban egy 2-klórszulfinilazetidin-4-on-észter előállítására leírunk egy példát, mely reakciót keresztkötésű poli(4-vinilpiridin)-divinilbenzol jelenlétében és ennek ciklizációját ón(IV)-kloriddal a leírásban ismertetett valamely komplexképző vegyület hozzáadása nélkül végezzük. 1. példa Két liter gradiens minőségű toluolt Dean—Stark vízcsapdával ellátott edényben visszafolyatás mellett forralunk, amíg 200 ml folyadék gyűlik össze, és ezt elöntjük. A melegítést megszüntetjük és hozzáadunk 250 g poli(4-vinilpiridin)-divinilbenzolt, mely körülbelül 2% keresztkötésű, 50,2 g p-nitrobenzil-6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot és 20 g N-klór-ftálimidet. A szuszpenziót gyorsan újból felmelegítjük forrásig és a forralást visszafolyatás mellett kevertetéssel körülbelül 100 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 10 °C-ra lehűtjük és még 10 percig kevertetjük. A szuszpenziót ezután a kopolimer 50 55 60 65 4
