180745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometiléncefém-szulfoxidok előállítására
9 180745 10 és a ftálimid eltávolítása céljából szűrjük és a hideg szűrletet, mely a 3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot (39 g) tartalmazza, hozzáadjuk 25 ml ón(IV)-klorid és 25 ml toluol hideg oldatához. A kialakult gyengén vörösesnarancs színű komplexet jégfürdő hőmérsékletén I órán át, majd szobahőmérsékleten körülbelül 16 órán át kevertet' jük.* A komplex vegyüleiet szűrjük, 200 ml pentánnal mossuk és szárítjuk, ezután lassan hozzáadjuk 300 ml metiialkoholhoz, és így a termék a p-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-3-exometiléncefem-4-karboxilát-1-on szuszpenziója kialakul. A szuszpenziót jégfürdöben 7 órán át kevertetjük és szűrjük, 50 ml metilalkohollal 50 ml dictiléterrel val-mosás és vákuumban történő szárítás után 29,7 g (59,5"/ó-os kitermelés) terméket nyerünk, melynek olvadáspontja körülbelül 187—188,5 'C. A következő példa az előző példa ismétlése azzal a különbséggel, hogy a penicillin szulfoxidot kétszeres koncentrációban alkalmazzuk. 2. példa Két liter reagens minőségű toluolt Dean—Stark vízgőzcsapdával ellátott edényben refluxálva szárítjuk, míg 200 ml folyadék gyűlik össze és ezt elöntjük. A melegítést megszüntetjük és a forró toluolhoz hozzáadunk 50 g poli(4-vinilpiridin)-divinilbenzol kopolimert (körülbelül 2% keresztkötésű), 38,4 g N-klórftálimidet és 100,3 g p-nitrobenzil-6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot. A szuszpenziót a refluxálási hőmérsékletre melegítjük, 100 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 10 °C-ra lehűtjük. A szuszpenziót [mely 69 g 3-metiI-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot tartalmaz] 10 percig tartó kevertetés után 50 ml ón(IV)-klorid és 50 ml toluol oldatába szűrjük. A világos narancsszínű komplex, jégfürdő hőmérsékletén egy órán át tartó és szobahőmérsékleten körülbelül 16 órán át tartó kevertetés után alakul ki. Ezután a komplex vegyületet szűrjük, pentánnal mossuk és a szűrőn részben megszárítjuk. A komplexet lassan hozzáadjuk 600 ml metiialkoholhoz és így kialakul a termék, a p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefem-4-karboxilát-l-oxid szuszpenziója. A szuszpenziót jégfürdő hőmérsékletén 7 órán át kevertetjük, szűrjük, egyesítjük és ily módon 54,0 g (54,1%-os kitermelés) terméket nyerünk, melynek olvadáspontja körülbelül 193,5—194 =C. 3. példa Ez a példa a találmány szerinti eljárás egy változata, melynél a kiindulási anyag koncentrációja ugyanaz, mint a 2. példában (1 g/18 ml toluol) és a ciklizációs művelet során oxo-vegyületként dietilétert használunk. 1800 ml reagens minőségű toluolhoz, melyet az előző példában leírtak szerint szárítottunk, amíg forró, hozzáadunk 100,3 g p-nitrobenzil-6-fenoxiacetamido-2,2- -dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot, 50 g poIi(4-polivinilpiridin)-diviniIbenzol kopolimert (körülbelül 2% keresztkötésű), és 38,4 g N-klórftálimidet. A szuszpenziót refluxálási hőmérsékletre felmelegítjük és 100 percig refluxáljuk, majd 10 “C-ra lehűtjük és 10 percig kevertetjük. A reakció előrehaladását NMR-spektrumon kö* A komplex vegyület színe világosbarnára változik. vetjük nyomon, mely ekkor a szulfinilklorid kialakulását körülbelül 90%-os kitermelésben mutatja. A szuszpenziót szűrjük és a szulfinilklorid tartalmú szűrletet jégfürdőben lehűtjük. A szulfinilklorid kialakulását, a p-nitrobenzil-3-metil-2-(2-kIórszulfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát jelenlétét az alábbi NMR-adatok igazolják : NMR (CDCI3): S 1,93 (s, 3H, vinil metil), 8 4,33 (s, 2H, oldallánc —CH2—), S 5,03—5,13 (m, 3H Cl! C C//- ) 8 5,30 (s, 2H, észter metilén), § 5,57 (d, 1H, J^-4,5 eps, C—2H !3-laktám-on) 8 6,30 (q, 1H, J -4,5 eps és 9,0 eps, C—3H [3-Iaktám-cn), 8 6,8—7,0 (m, 5H, oldallár.c aromás), 8 7,20—8,23 (2d, 4H, J=9,0 eps, észter aromás) 8 7,82 (bs, 1H, NH). A hideg szuszpenziót a kopoiiiner és a ftálimid eltávolítása céljából szűrjük, a szűrletet, mely a 2-klórszulfinil-azetidin-4-on-észtert tartalmazza, jégfürdőben lehűtjük. Először 18,28 ml dietilétert, majd 50 ml ón(IV)-kloridot adunk a hideg szűrlethez. A kialakult világos narancsvörös komplexet jégfürdő hőmérsékleten 30 percig, ezután szobahőmérsékleten körülbelül 16 órán át kevertetjük. A komplex kismértékű színváltozása figyelhető meg. A komplexet szűrjük, a szűrőn 400 ml hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk, majd lassan kevertetés közben 600 ml metiialkoholhoz hozzáadjuk és így a p-nitrobenzif-7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefem-4-karboxilát- 1-oxid szuszpenziója keletkezik. A szuszpenziót 0 °C-on 4 órán át kevertetjük, majd szűréssel a terméket egyesítjük, melyet 100 ml metilalkohollal mosunk és vákuumban szárítunk. A kitermelés 76,15 g (76,2%-os kitermelés), az olvadáspont körülbelül 194,5—195 °C. 4. példa Ennél a példánál ugyanazt a penicillin szulfoxid észtert, klórozószert és kopolimert, ugyanolyan mennyiségben alkalmazzuk, valamint ugyanolyan mennyiségű toluolt használunk fel, mint az előző példában, és az előző példa szerinti dietilétert itt 12,9 ml acetonnal helyettesítjük. Ily módon 72,63 g (72,7%-os kitermelés) p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-exometiIéncefem-4- -karboxilát-l-oxidot nyerünk, melynek olvadáspontja körülbelül 195 °C. 5. példa p-Nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-exometiléncefem-4--karboxilát-l-oxid 300 ml reagens minőségű toluolt Dean—Stark vízcsapdával ellátott edényben desztillálunk, 30 ml folyadéknak a vízcsapdából való eltávolítása után a fűtést megszüntetjük és 2,5 g poli(4-vinilpiridin)-divinilbenzolt (körülbelül 2% keresztkötésű) adunk hozzá. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
