180745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometiléncefém-szulfoxidok előállítására
5 180745 6 rögének. A találmány szerinti eljárásnál felhasználás előtt az oldószert bármely szokásos módon szárítjuk például azeotrópos desztillációval (biner-desztilláció) vagy molekuláris szűrő segítségével, vagy valamely szokásos szárítószerrel, mint káliumkloriddal, kálciumszulfáttal, nátriumszulfátlal és hasonlókkal. Előnyösen reagens minőségű oldószereket használunk. A szóban forgó komplex vegyidet előállítása körülbelül — 15 °C cs 45 °C közötti hőmérsékleten végezhető. A komplexet körülbelül 0 C és 20 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő. A szóban forgó eljárás egyik változata szerint a 2-klórszulfiniíazetidinonnak egy inert szerves oldószerrel mint például benzollal vagy toluollal készített oldatához kevertetés mellett hozzáadunk 1 mól szulfinilkloridra számítva körülbelül 1—1,5 mól oxo-vegyületet. Ezután egy mól szulfinilkloridra számított körülbelül 2—3 mól ón(IV)-kloridot adunk az elegyhez. A komplex vegyület szokásosan gyorsan kialakul. Általában a találmány szerinti eljárásnál kialakult komplex színes, a szín világos narancstól vöröses narancsig, barnáig terjedhet. A kivált komplexet ezután a reakcióedényben körülbelül 3—24 órán át kevertetjük, mely idő alatt a ciklizációs reakció végbemegy. Bár a ciklizáció már körülbelül 3 óra alatt is majdnem teljesen végbemegy, a komplexet hosszabb ideig kevertetjük azért, hogy a terméket jó kitermelésben nyerjük. Mialatt a ciklizációs reakció folyik, a komplexben észrevehető változás nem történik. A kevertetés után a komplexet az oldószertől elkülöníthetjük például szűréssel, centrifugálással vagy úgy, hogy az oldószert a komplexről dekantálhatjuk, és a komplexet ezután előnyösen egy megfelelő oldószerrel mossuk, például petroléterrel, ciklohexánnal, toluollal, dietiléterrel vagy acetonnal. A mosott komplexet egy alkalmas konténerben tárolhatjuk vagy előnyösen, elbontjuk és így a 3-exometiléncefem észter szulfoxidot nyerjük. A komplex vegyület elbontása a találmány szerinti eljárásnál úgy történik, hogy a komplexhez hozzáadunk egy hidroxil-tartalmú vegyületet, például egy rövidszénláncú alkoholt, mint metilalkoholt vagy etilalkoholt. A komplex elbontható még vízzel vagy egy savval is, mint ecetsavval vagy híg sósavval; azonban ezekkel a szerekkel való bontás hidrogénklorid formájú vegyületet eredményez, mely a termékkel nemkívánt reakciókhoz vezethet. Előnyösen a komplexet egy rövidszénláncú alkoholhoz, például metilalkoholhoz adjuk hozzá. A komplex gyorsan elbomlik és így a 3-exometiléncefcm észter szulfoxidnak sűrű (zagyszerű) iszapját, vagy szuszpenzióját nyerjük, mely általában fehér vagy majdnem fehér színű. A fenti képletű 2-k!órszulfinilazetidin-4-on vegyületeket az irodalomban már ismertették és az alábbi szabadalmi leírások szerint előállíthatók: Kukolja 4 081 440 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás, (1978. március 28.) és Chou 4 075 203 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1978. február 21.). Az 1 általános képletű vegyületeket eddig az egyszerűség kedvéért mint 2-klórszulfinil-azetidin-4-on vegyületként említettük, azonban ezeket formálisan 1-azetidin-szubsztituált-butánsav-észtereként nevezzük. Például az az 1 általános képletű vegyület, ahol R egy benzil-csoport és R, terc-butilcsoport, azt terc-butil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-fenil-acetamido-l-azetidinil)-3-butenoátnak nevezzük. Előnyös kiindulási anyagok a 3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-fenoxi-acetamido-1-azetidinil)-3-butánsav észterei. Ezek előnyösen alkalmazható kiindulási anyagok, mert olyan 3-exo-metiléncefem-szulfoxid-észtereket képeznek, amelyek antibiotikumok előállításában különösen értékes intermedierek. Előnyösen a jelen találmány szerinti tökéletesített eljárás kivitelezése úgy történik, mint annak a két műveletből álló reakciónak a második lépése, amellyel egy pcniciMin-szulfoxid-észtert először átalakítunk 2-klór-szulfi íil-azctidinonná, amelyet anélkül, hogy izolálnánk, felhasználunk a találmány szerinti eljárásnál, mint azt már leírtuk és így egy 3-exometi!éncefem-szulfoxid észten nyerünk. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás egy előnyös változata magába foglalja a nem izolált 2-klórszuIfinilazetidinon ciklizációját, melyet egy penicillin-szulfoxid észterrel és egy N-klórozószerrel, egy keresztkötésű polivinilpiridin jelenlétében, a fentiekben ismertetett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő. Az eljárás egy előnyös változatánál, p-nitro-benzil-6- -feno:;iacetamido-2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot reagáltatunk körülbelül 1,1 mól ekvivalens N-klórftálirriddel, vízmentes toluolban, 1 gpenicillin-szulfoxidra számított körülbelül 1—3 g körülbelül 2—5% kereszti* öíéssel rendelkező poli(4-viniIpiridin)divinilbenzol jelenlétében. A reakció kivitelezése a következőképpen történik: visszafolyató hűtővel ellátott edényben körülbelül 100 percen át tartó forralás után a szuszpenziót szűrjük azért, hogy az oldhatatlan kopolimert és fíalimide: eltávolítsuk, és a szűrletet, mely a p-nitrobenzil-3- -metil-2-(2-klórszulfiniI-4-oxo-3-fenoxiacetamido-azetidinil)-3-butenoátot tartalmazza, körülbelül 0 és 10 CC közötti hőmérsékletre lehűtjük. A hideg szűrletbez körülbelül 1 mól ekvivalens dietilétert, majd körülbelül 2—2,5 mól ekvivalens ón(IV)-kloridot adunk. Az ón(IV)-klorid hozzáadása után a szulfinilklorid— —ón(IV)-kiorid—oxo-komplex a hideg szűrletből kicsapódik; a reakcióelegyet azonban még 3 —24 órán át kevertetjük azért, hogy biztosítsuk a komplex teljes kialakulását. Ezután a komplex vegyületet szűrjük, a szűrőn egy alkalmas oldószerrel, így szénhidrogén oldószerrel, mint például pentánnal vagy hexánnal mossuk, majd lassan hozzáadjuk metilalkoholhoz, és ez a komplex bomlását és a p-nitrobenzil 7-fenoxi-acetamido-3- -exometiléncefem-3-karboxilát-l-oxid kialakulását eredményezi. A termék szuszpenzióját körülbelül 2—4 órán át kevertetjük, szűrjük, a szűrőn levő terméket alkalmas módon mossuk és szárítjuk. A jelen találmány szerinti eljárással nyert termék általában olyan minőségű, mely további tisztítást nem igényel, mielőtt ezt az antibiotikum előállítására felhasználnánk. Azonban, ha szükséges, a terméket egy megfelelő oldószerből átkristályosíthatjuk azért, hogy fokozzuk annak tisztaságát. A találmány szerinti eljárás fenti említett előnyös változatát a II reakcióvázlat szemlélteti, ahol 1/ poli(4- -vinilpiridin)-divinilbenzol körülbelül 2% keresztkötéssel. Az I. táblázatban 3-exometiléncefem-szulfoxidok kitermelését tüntettük fel, melyeket egy megfelelő 2-klórszulfinilazetidinonnak ón(IV)-klorid katalizált ciklizációs reakciója során, jellegzetes oxo-vegyület jelenlétében nyertünk. Minden példánál 50 g nitrobenzi!-6-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
