180736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztiuált 2-ciklopropil-kromon-származékok előállítására
7 180736 8 Táblázat Vegyül et Előkezelési idő percben Allergiaellenes hatás Kb (mg/kg) — p. c. K 13423 15 0,48 K 13262 15 4,3 K 13449 15 4,56 K 13456 15 5,62 Dinátriumkromoglikát 15 >200 Az allergiaellenes hatást a lg E-közvetett PCA gátlással határozzuk meg Goose J. és Blair A. M. J. N. (idézett irodalom) módszerével patkányokban tenyésztett homocitotrópiás antitestek alkalmazása mellett Mota I., módszerét követve (Immunology, 7, 681, 1964). A vizsgált vegyületeket szájon át (p. o.) adagoljuk 15 perccel az antigén beadása előtt. Mindegyik dózissal legalább 6 patkányt kezelünk. Hét napig tartó akut toxicitás volt megállapítható a találmány szerinti eljárással előállított vgyületeknel orális beadás után. A K 13262 kódszámú vegyületnel például LD50 =*400 mg/kg értéket kaptunk patkányoknál. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá gyomorfekélyellenes hatással is rendelkeznek, amelyet az bizonyít, hogy ezek a vegyületek gátolják a stressz által okozott gyomorfekély kifejlődését olyan patkányoknál, amelyeket 25 C°-on 40 percig vízfürdőben tartunk Takagi K. és Okabe S. (Jap. J. of Pharmac., 1968, 19: 9) által leírt módon. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek bronchusztágító hatása is van, amelyet az bizonyít, hogy e vegyületek gátolják a hisztamin-okozta hörgőgörcs kifejlődését tengerimalacoknál Kanzett és Rössler [Arch. Exp. Path. Pharmakol. 71, 195 (1940)] módszere szerint. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hagyományos módon adhatók be a betegeknek, például orálisan, ekkor a napi adag 0,5—15 mg/kg, vagy inhalációs úton, ebben az esetben a napi adag 0,5—100 mg, előnyösen 0,5—25 mg, vagy lokális, például krémben, ekkor 100 mg krém 0,5—5 mg, előnyösen 1—2 mg hatóanyagot tartalmaz. A gyógyszerkészítmény, amely a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítóanyagokkal együtt tartalmazza, természete a beadás módjától függ. A gyógyszerkészítményeket szokásos módon készítjük el a szokásos alkotókból. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek például vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, aeroszolok, valamint porok, tabletták, pilulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek, kúpok, krémek vagy lokális használatra kenőcsök alakjában elkészítve alkalmazhatók. Orális beadásra a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket tabletták, pilulák vagy zselatinkapszulák alakjában készítjük el, amelyek a hatóanyagot hígítóanyagokkal, így például laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal, csúsztatóanyaggal, például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsawal, magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kötőanyagokat is, így például keményítőt, zselatint, metilcellulózt, karboximetilcellulózt, arabgumit, tragantot, polivinilpirrolidont, eloszlatószert, így például keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítőglikolátokat, pezsgőanyagokat, színező anyagokat, édesítő szereket, nedvesítő szereket, például lecitint, poliszorbátokat, Iaurilszulfátokat és egyéb nem-toxikus segédanyagokat. A gyógyszerkészítményeket ismert módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonással vagy filmbevonással állíthatjuk elő. Az allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyületeket inhalációs készítményekben is alkalmazhatók. Ilyen alkalmazásra szolgáló készítmények a hatóanyagok szuszpenziói vagy oldatai. Az ilyen készítményekben a hatóanyagok sók, így nátriumsók, alakjában vízben oldva kerülnek beadásra hagyományos porlasztó eszközökkel. Más változat szerint a hatóanyagot hagyományos folyékony hajtóanyagban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Ilyen hajtóanyagok a diklórdifluormetán vagy a diklórtetrafluoretán és a velük készített szuszpenziókat és oldatokat nyomás alatti tartályokból, például aeroszol-adagolóból alkalmazzuk. Abban az esetben, ha a gyógyszerkészítmény nem oldódik a hajtóanyagban, szükség lehet segédoldószer adagolására. Ilyen segédoldószerek az etanol, dipropilénglikol, izopropilmirisztát és hasonló ányagok. Az ilyen készítmény felületaktív anyagot is tartalmazhat annak érdekében, hogy a gyógyszerkészítményt szuszpendálja a hajtóanyagban. Felületaktív anyagként bármely szokásosan alkalmazott felületaktív anyagot használhatunk erre a célra, így nem-ionos felületaktív anyagot, például lecitint. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek porok formájában is beadhatók levegőbefúvók segítségével. Ebben az esetben a finom poralakú hatóanyagot valamely hígítóanyaggal, így laktózzal keverjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek intradermális vagy intravénás injekció alakjában hagyományos módon is beadhatók. Az internális beadáson kívül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek lokális használatra alkalmas készítmények formájában is elkészíthetők, ilyenek a krémek, kenőcsök vagy a paszták bőrfelületen való alkalmazásra. Ilyen készítmények előállításánál a hatóanyagokat hagyományos olajos vagy emulgeáló hígítóanyagokkal keverjük. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak, de a találmány nem korlátozódik csupán a példákban bemutatott módszerekre. 1. példa 9 g metil-3-va!eroil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk 100 ml benzol és 10 ml piridin vízmentes elegyében és 2-fenil-ciklopropiI-l-karboniIkloriddal reagáltatjuk az oldatot szobahőmérsékleten 20 óra hosszat. A szerves oldatot híg sósav-oldattal, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 17 g olajat kapunk, amelyet 150 ml 2-butanonban oldunk és 18,6 g vízmentes káliumkarbonáttal reagáltatjuk 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverés közben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük és semlegesítés után etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük és vákuumban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
