180736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztiuált 2-ciklopropil-kromon-származékok előállítására
5 180736 6 terjedő hőmérséklettartományban, de úgy is eljárhatunk, hogy az említett vegyületet például trimetilszililjodiddal kezeljük valamely közömbös szerves oldószerben, előnyösen tetraklórmetánban a J. Am. Chetn. Soc. 99, 968 (1977) irodalmi helyen ismertetett módon. Olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol —COOR, karboxil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, ahol —COOR, észterezett karboxilcsoport, például karbalkoxi-csoport, amely helyettesítetlen vagy pivaloiloxi-csoporttal vagy R4 / —N általános képletű csoporttal helyettesítve van, \ ahol R4 és R5 jelentése a fenti. Az átalakítást szokásos módszerekkel végezhetjük, például a sav alkálisóját alkalmas alkilhaiogeniddel reagáltatjuk közömbös oldószerben, így például acetonban, dioxánban, dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban, 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten. Más változat szerint az (I) általános képletű vegyületek észterezését úgy végezhetjük, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahoi —COOR, karboxilcsoport, megfelelő halogénkarbonil-, előnyösen klórkarbonil-származékká alakítunk. Erre a célra a kívánt savhalogenídet, például oxalilkloridot, tionilkloridot, foszfortrikloridot, foszforpentakloridot vagy foszforoxikloridot használhatjuk, oldószer nélkül vagy valamely közömbös szerves oldószerben, így például benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, díklóretánban, metilénkloridban, tetrahidrofuránban, előnyösen 0 C°-tól 120 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban, és utána b) a kapott halogénkarbonil-származékot valamely R,—OH általános képletű megfelelő alkohollal, ahol R, az előzőekben megadott jelentésű, reagáltatjuk valamely közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, díklóretánban, metilénkloridban, tetrahidrofuránban, 0 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen valamely bázis, így például trietilamin vagy dietilamin jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben történő sóvá alakítását, valamint a sónak szabad vegyületté való átalakítást hagyományos módszerekkel végezhetjük. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R, és R2 jelentése az előzőekben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel reagálíatunk, ahol Z jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, és R3 jelentése a fenti. A reakciót hagyományos módon, például közömbös szerves oldószerben, így benzolban, toluolban, dioxánban 0 C° és a visszafolyatási hőmérséklet között, valamely bázikus szer, így például piridin, trietilamin, savmegkötő szer jelenlétében játszatjuk le és így (VT) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R,, R2 és R3 jelentése a fenti, és utána a (VI) általános képletű vegyületet átrendezzük (II) általános képletnek megfelelő vegyületekké. Az átrendezési előnyösen közömbös oldószerben, például piridinben, metiletilketonban, toluolban vagy izopropiialkoholban, erős bázis, például nátrium, nátriumamid, kálium- vagy nátriumhidroxid vagy káliumkarbonát jelenlétében szobahőmérséklet és visszafolyatási hőmérséklet között végezzük. A (III) általános képletű vegyületeket például a 2 725 932 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban és a 855 657 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek segítségével állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületeket például a megfelelő izomer fenoxi-származékokból, amelyek ismert vegyületek, Fries átrendezéssel készíthetjük. Az (V) általános képletű vegyületek ismertek és szokásos módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek allergiaellenes hatással rendelkeznek és ennélfogva minden fajta allergiás eredetű megbetegedés megelőzésére és kezelésére használhatók. A leggyakoribb allergiás eredetű megbetegedések például a tüdőasztma, az allergiás rhinitis, a szénanátha, a csalánkiütés és a dermatosis. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek allergiaellenes hatását az bizonyítja például, hogy hatásosak a passzív bőr-anaphylaxis (PCA) kísérletnél, amelyet patkányokkal végzünk Goose J. és Blair A. M. J. N. módszere szerint (Immunology, 16, 749, 1969). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fontos sajátossága az, hogy nagyfokú allergiaellenes hatást tanúsítanak orálisan történő beadás esetén is. A következő táblázatban a PCA-teszt során patkányoknál kapott hatásértékeket adunk meg orális beadás esetén néhány, találmány szerinti eljárással előállított, vegyületre, amelyek kódszámai K 13423, K 13262, K 13449, K 13456. Az eredményeket a jól ismert allergíaellenes szer, a dínátriumákromoglikát (DSCG), eredményeivel hasonlítjuk össze. A hatásértékeket KB-ben fejezzük ki, amely az a dózis, amely az érzékenyítésre használt szérum hatását felére csökkenti B kb-------DR—1 ahol B az antagonista vegyület dózisa mg/kg-ban, DR=a dózisarány: antagonistával együtti és antagonista nélküli szérum log dózis hatásfunkciói közötti távolság antilogaritmusa (J. H. Gaddum és al., Exp. Physiol., 1955, 40, 49). A Kb szokásosan használt megjelölés, ez az érték független mind a hatóanyagdózistól, mind az érzékenyítésre használt anyag koncentrációjától. Minél kisebb a KB érték, annál nagyobb az allergiaellenes hatás. A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületeket a következő kódszámokkal azonosítjuk: K 13423 = transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromon, K 13262 = transz-6-karboxi-3-propil-2-(2-fenil-ciklopropiI)-kromon, K 13449=transz-6-karboxi-3-propiI-2-[2-(3 '-metoxi-feníl)-ciklopropil]-kromon, K 13456=transz-6-karboxi-3-propiI-2-[2-(5 '-metil-2'-furil)-ciklopropii]-kromon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
