180729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-dibenzo-pirán származékok előállítására
480729 18 betegnek megelőző jellegű kezelés céljából. A magas vérnyomás kezelésére szolgáló, különösen előnyös eljárásnál a 9-helyzetben amidocsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületet (vagyis ahol R5 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent) alkalmazunk. A találmány szerinti, vérnyomáscsökkentő hatást mutató vegyületek bármilyen úton adagolhatok, beleértve az orális, szubkután, intramuszkuláris és intravénás utat. Az ember kezelésére szolgáló jellemző dózis természetesen függ a kezelés sajátos körülményeitől, a beteg súlyától és korától, de általában körülbelül napi 0,001—20 mg összdózis között változik. A magas vérnyomás kezelésénél szokásosan alkalmazott napi dózis például mintegy 0,1—10 mg. A magas vérnyomás tipikus kezelésénél a betegnek például napi 5 mg dl-l-hidroxi-3-(l,2-dimetii-heptil)-9-(2,6-dioxo-piperidino)-6a,7,8,- 9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt adunk be. Előnyös kezelésnél körülbelül napi 2 mg dl-transz-1- -hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt adagolunk. A találmány körébe tartozó 9-amino-dibenzo-piránvegyületek előállítását részletesebben írjuk le a következő példákban. E példák természetesen csak a találmány szerinti vegyületek és az előállításukra általában használt eljárások bemutatására szolgálnak anélkül, hogy a találmány a leírt specifikus vegyületekre vagy eljárásokra korlátozódna. 1. példa d)-transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6--dimetiI-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,l0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d)pirán 4,0 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-hepiil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont és 1,155 g hidroxil-amin-hidroklorídot 60 ml etanol és 10 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz keverés közben, egy adagban 4,4 ml 5n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakciókeveréket visszafolyatásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 100 g jeget és tömény sósavoldattal pH 2,5-ig megsavanyítjuk. A vizes savas reakciókeveréket többször dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson lepárolva 2,0 g olajos terméket kapunk. Az olajat 50 ml b-hexánból kristályosítva 3,8 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-9- -hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk fehér por alakjában. Olvadáspont: 143 -145 C. Elemzés C24H„NOrra: számított: C 74,38%; H9,62%; N 3,61%; talált: C 74,61%; H 9,37%; N 3,78%. m/e: számított 387; talált 387. Megismételjük a fenti eljárást, de kiindulási ketonként 7,5 g optikailag aktív (~)-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont használunk. A terméket a fentiek szerint izolálva 5 g olajat kapunk, m/e: számított 387; talált 387. agHc,= +4í0o; 3,chci3= + 34s6d 17 A termékből vett minta kromatográfiás tisztítása — magasnyomású folyadékkromatográfiát alkalmazva — az optikailag aktív oxim szín- és anti-izomerjének elválasztását eredményezi. szín-transz-1-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-iniino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H- 1 ' -dibenzo[b,d]pirán ; kdHC,s= + 34,8'; *TMCI*= + 137,3°. anti-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetif-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; á£HC9= — 26,8°; =-71,9°. 2. példa dl-transz-l-Hidroxi-3-(I,l-dimetil-heptil)-6,6--dimetiI-9-hidroxi-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán 3,87 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6- -dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt (az 1. példa szerint előállítva) nyomnyi brómkrezolzöldet tartalmazó 50 ml metanolban oldunk és egy adagban hozzáadunk 1,0 g nátrium-ciano-bór-hidridet. A reakciókeveréket 24 °C-on keverjük és közben részletekben tömény metanolos sósavoldatot adunk hozzá, amíg az oldat színe sárgára változik. A savas reakciókeveréket 2 órán át 24 C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva olajat kapunk. Az olajat 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 3,72 g fehér habot, dl-transz-l-hidroxi-3-(l,1-dimetií-heptil): -6,6-dímetil-9-hidroxi-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Elemi analízis C28H43N07-re : számított: C 66,51%; H8,57%; N2,77%; talált: C 66,34%; H 8,36%; N 3,04%. 3. példa dl-transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6,6- -dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán 1,93 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6- -dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt (a 2. példa szerint előállítva) 1,0 g Raney-nikkelt tartalmazó 100 ml metanol és 25 ml folyékony tömény ammóniaoldat elegyében oldunk és az oldatot keverés közben, 68 atm nyomású hidrogéngáz alatt 6 órán át 100 'C-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva szilárd masszát kapunk, melyet 300 ml dietil-éterben oldunk és 50 ml In sósavoldattal, 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mosunk. Az éteres oldatot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 500 mg fehér szilárd anyagot dietil-éterböl és hexánból átkristályosítva 1,85 g dl-transz-1-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
