180726. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1-( diszubsztituált benzoil-karbamid-származékok előállítására
r 180726 8-(trifluor-metil)-anilim ilyen módon redukálva 4-(trifluor-metil)-o-fenilén-diamint kapunk. Ä 2-amino-6-klór-kinoxalint és a 2-amino-7-klór-kinoxalint jól ismert módszerekkel állítjuk elő, J. C. E. Simpson leírása alapján [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Condensed Pyridazine and Pyrazine Rings, Part IN, Quinoxalinea, XXIV. fejezet, 203. old.tól Arnold Weissbérger, Consulting Editor, Interscience Publishers, Inc., New York (1953)]. így 3,4-diamino-klór-benzolt glioxilsavval reagáltatva 6-klór-2-hidroxi-kinoxalin és 7-klór-2-hidroxi-kinoxalin keverékét kapjuk. A keveréket foszforil-(tri)kloriddal reagáltatva 2,6- -diklór-kinoxalinból és 2,7-diklór-kinoxalinból álló keveréket kapunk. A keveréket vízmentes ammóniával reagáltatva alkalmas oldószerben előnyösen dimetil-szulfoxidban, 2-amino-6-klór-kinoxaIin és 2-amino-7- -klór-kinoxalin keverékéhez jutunk. Figyelembe véve a kiindulóanyagokra vonatkozó fentebbi leírást, az (I) általános képletü benzoil-karbamidok előállítására szolgáló új eljárást a következő példákon szemléltetjük anélkül, hogy az eljárás e példákra korlátozódnék. 1. példa l-(2,6-diklór-benzoil)-3-[6-metil-5-(4-bróm-fenil)-2-pirazinil]-káfbamid 304 mg 2,6-diklór-benzamidot 25 ml vízmentes tetrahidröfuránban oldunk és az oldatot 3-nyakű, 50 ml-cs gömblombikba töltjük. Mechanikus keverés közben, nitrogéngáz alatt az oldatot körülbelül —72 C'-ra hűtjük le száraz jég/aceton fürdő segítségével. Az oldathoz 5 perc alatt 0,6 ml n-butil-litium-reagenst adunk, majd a keveréket 30 percig körülbelül — 72 °C-on keverjük. 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 268 mi 4-niíro-fenil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá 15—20 perc alatt. Halványsárga oldat képződik. A hozzáadás befejezése után az elegyet 30 percig mintegy —72 =C-on keverve, színtelen oldatot kapunk. A hűtőfürdőt úgy szabályozzuk, hogy a hőmérséklet —40 és —30 ;C közé emelkedjék és a keverést 3 óráig folytatjuk. A keveréket ismét lehűtjük körülbelül —72 °C-rá és 10 perc alatt, cseppenként 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 351 mg 2-amino-5-(4-bróm-fenil)-6-metil-pirazint adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítva a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután a keveréket 50 rC-on 16 óráig melegítjük a reakció tökéletes vég bemenetelének biztosítása céljából. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Az etil-acetátos oldatot ötször vizes nátrium-karbonát-oldattal és kétszer sós vízzel mossuk. Az oldószert újra lepároljuk és a maradékot 2 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk benzol/tetrahidrofurán 4: 1 oldószer-rendszerrel. A kromatográfia ulán kapott terméket tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot vákuumban bepárolva olajat kapunk. Ftert adunk hozzá és az oldatot lehűtjük. Két részletben összesen 240 mg termék válik ki. Tetrahidrofurán/éter elegyből átkristályosítva 132 mg 225—227 'C olvadáspontú terméket kapunk. A szürletből preparatív fétegkrematográfiával további 69 mg terméket kapunk. .2. példa l-(2,6-dikiór-benzoiI)-3-[5-(4-klór-feni!)-2-pirazíniI]-karbamid Megismételjük az 1. példa eljárását, azzal a különbséggel, hogy a 2-amino-5-(4-bróm-fenil)-6-metil-pirazin helyett 273,5 mg 2-amino-5-(4-klór-fenil)-pirazint használunk, 222 mg 245—249 C olvadáspontú terméket kapunk. 3. példa l-(2,6-diklór-benzoil)-3-{5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-6- -met il-2-pirazinil }-karbamid Megismételjük az 1. példa eljárását, azzal a különbséggel, hogy a 2-amino-5-(4-bróm-fenil)-6-metil-pirazin helyett 336,8 mg 2-amino-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-6- -metil-pirazint használunk. A szilíkagéloszjopról kinyert termékből preparatív vékonyréteg-kromatográfiával viszkózus, olajat kapunk, amely álláskor szilárd fehér anyaggá kristályosodik ki. A szilárd anyagot eldörzsöijük hideg éterrel és a fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve 62 mg 182—185 C olvadáspontú terméket kapunk. A szűrletet elszívó-fülkében bepárolva sárga olajat kapunk. Az olajat éterből kristályosítva további 102 mg termékhez jutunk. Az összes kitermelés 164 mg. 4. példa l-(2,6-diklór-benzoil)-3-[6-(trifluor-metil)-2-pirazinil]-karbamid Megismételjük az 1. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 217 mg 2-amino-6-(trifluor-metil)-pirazint használunk a 2-amino-5-(4-bróm-fenil)-6-metil-pirazin helyett. A terméket a 3. példában leírt módon dolgozzuk fel. A preparatív vékonyréteg-kromatográfiával kapott olaj szobahőmérsékleten állás közben kikristályosodik. A nyers szilárd anyagot eldörzsöljük hideg éterrel és a képződött fehér kristályos szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve 144 mg 188—192 C olvadáspontú terméket kapunk. 5. példa 1-(2,6-diklór-benzoil)-3-[3-(trifluor-metil)-feni]]-karbamid 0,912 g 2,6-diklór-benzamidot 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 3-nyakú, 250 ml-es gömblombikba töltünk. Az oldatot szárazjég/aceton fürdőben lehűtjük körülbelül —72 rC-ra. A keverékhez 5 perc alatt 1,8 ml n-butil-lítium-oldatot adunk. A keveréket —75° és — 70 C közötti hőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk. 24 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,804 g (4- -nitro-fenil)-klór-formjátot adunk hozzá 30 perc alatt körülbelül —72 C-on. A keveréket hűtés közben még 30 percig állni hagyjuk: a képződött oldat eközben elszímelenedik. Az oldatot —40 cC-ra melegítjük fel és ezen a hőmérsékleten 2 3/4 óráig állni hagyjuk. A keveréket ismét lehűtjük mintegy —72 C-ra és 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,64 g 3-amino-benzo-trifluoridot adunk hozzá 10 perc alatt. Az oldatot szoba-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
