180724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin-3-spiro-5''oxazolidin-2'',4''-dion előállítására
180724 csoportot klóracetilcsoporttal helyettesítették, előnyös köztes vegyiiletnek számít az olyan szerkezetileg módosított VLB-származékok előállításában, amelyekben a VLB négyes acetilcsoportja helyett N,N-dialkil-glicil-csoport van (3 387 001 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A VLB, vinkrisztin, vinkadiolin stb. 3- -karbonSavámid-származékait szintén előállították és hatásosnak találták őket mint tumorellenes anyagokat (813 168 sz;árnú belga szabadalmi leírás). Ezek a vegyületek rendkívül érdekesek, mivel például a VLB 3-karbonsavamid-származéka aktívabb a Ritgeway oszteogenikus szarkómával és a Gardner-féle limfoszarkómával szemben, mint a VLB, amiből ez származtatható. Néhány amid-származék ténylegesen eléri a vinkrisztin aktivitását ezen tumorokkal szemben. Egyike ezen amidszármazékoknak, a 4-dezacetil-VLB-3-karbonsavamid vagy vindezin jelenleg emberekkel végzett klinikai kipróbálás alatt van, és aktívnak mutatkozik bizonyos leukémiákkal szemben. Emberben a vindezin kevésbé látszik neurotoxikusnak, mint a vinkrisztin. Az egyik legnagyobb orvosi probléma a r.eoplazmatikus megbetegedések kezelése és ellátása az embernél. Számtalan módosulata van ennek a betegségnek, és a használt vegyületek jelentős specificitással rendelkeznek azon a téren, hogy a különböző megbetegedésekre hogyan hatnak. A használt vegyidet szerkezetének legkisebb módosítása befolyásolhatja mind a specificitást, mind a hatásosságot. Ezek az új vinka-alkaloid-származéjcok új fegyverként jelentkeznek a kemoterápia fegyvertárában a rosszindulatú elváltozások kezelése terén. Előállíthatok a vegyületek nem toxikus savaddíciós sói is. A nem toxikus savak, amelyeket a gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sók előállítására használunk, például a kpvetkező szervetlen savak lehetnek bifJrpgénklorid, salétromossav, foszforsav, kénsav, bidrpgépjsrornid, hjdrogénjodid, salétromsav, foszforossgv és hítspn|pk : használhatunk, nem toxikus szerves savakat is, köztük alifás mono- és dikarbonsavakat, fenil-szubsztitu^lt-alkanpátpkat, hidroxi-alkanoátokat és alkándipoátoleat,, arotriás savakat, alifás és aromás szulfonsavakat,. ily módon például a következő gyógyszerészeti s?empontból elfogadható sókat kapjuk: szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfu, nitrát, foszfát, mpnohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, rpetafoszfát, pirofpszfát, klorid, bromicj. jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akriiát, formát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propionát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, bu;in-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klórbenzoát, metilbenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klórbenzolszulfonát, xilolszulfonát, fenilacetát, fe.nilpropionát, feniibutirát, citrát, laktat, 2-hidroxibutirát, glikolát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftaiin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és a hasonlóak. Ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata, szerint az I általános képletét vegyidet előállítására úgy járunk el, hogy egy nem reakcióképes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban nátriumhidridet szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a !! képletéi vindezint, majd azután a dírp.etil-karbonátot. Ezt követően szobahőmérsékleten addig keverjük a reakcióelegyet, amíg az oxazolidn-diűE képződése gya-3 korlatilag megszűnik. Az oldószer eltávolítása után rpegfcapj.uk az oxazolidin-dion-származékot, amit például kromatográfiával tovább tisztíthatunk. A reakcióelegyet készíthetjük más nem reakcióképes oldószerek- 5 kel, például metilén-dikloriddal, kloroformmal vagy ezekhez hasonlókkal is. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására — mely nem képezi a találmány tárgyát — úgy járunk el, hogy az alkaloid szabad 10 bázisának egy nem reakcióképes oldószerrel készült oldatát egy mól nem-toxikus savval elegyítjük. Abban az esetben, ha a képződő só oldható, úgy elkülönítésére csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. Ha a keletkező só nem oldódik a reakcióelegyben, úgy az ki- 15 válik, és szűréssel elkülöníthető. Bizonyos szervetlen sókat a fentiekben ismertetettől kissé eltérő módon állítunk elő. így például a szulfátsó előállítására az I általános képletű szabad bázist a lehető legkisebb mennyiségű poláris szerves oldószerben, például etanolban old- 20 juk, amiután 2% kénsavat tartalmazó etanol cseppenkérti adagolásával 4,0-ra állítjuk be az oldat pH-ját. A szuifátsó elkülönítésére desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Hasonló módon állítjuk elő a hidrogén-klórid sót, az- 25 az hidrogén-kloridot tartalmazó alkoholt elegyítünk a szabad bázis alkoholos oldatával. A fentiek szerint előállított savaddíciós sókat jól ismert módszerekkel, például kromatográfiával vagy újra-kristályosítással tovább tisztíthatjuk. 30 A találmány során használt II képletű vindezint a Vinca rosea növény leveleiből a 813 018. számú belga szabadalmi leírásban megadott eljárással izolált vinblasztinból állítjuk elő. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példák- 35 kei' szemléltetjük. Példa 40 \ VLB-3'Spiro-5"-Qxazolidin-2",4"-dion előállítása 20 ml. tç!rahidrofuránban 208,0 mg 50°o-os olajos diszperzióként tartott, nátriurnhidridet szuszpendálunk. Ezután 200,9 mg Vindesine:t (VLB-3-karbonsavamid) 45 adunk a szuszpenzióhoz. 25 percen át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot, amiután 4,0 ml dimetí.l-karbonátot adunk hozzá. .4,5. órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a reakcióelegy keverését, amiután desztilláciővai eltáyolítjuk az illékony anyagokat. Vizet adunk a 50 desztillációs maradékhoz, a vizes oldat pH-ját híg hidrogénkloriddal savasra állítjuk be. Metilén-dikloriddal 3 alkalommal extraháljuk a savas oldatot, majd kiöntjük a szerves oldószeres extraktumokat. Ezután 10%-os vizes nátriumhidroxiddal lúgosra állítjuk be a vizes ré- 55 teg pH-ját. Mivel a VLB-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion oldhatatlan lúgos körülmények között kiválik, amiután négyszer metilén-dikloriddal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, az oldószert desztillációval eltávolítjuk. Desztillációs maradékként 60 98,4 mg terméket kapunk, amit preparatlv vékonyrétegk omatográfiával, szilikagéicn, clilacetáí és metanol ! : 1 a ányú elegyével tisztítunk. A vekonyrétegkromatográfia során 4 folt figyelhető meg, amelyek közül a negyedik 4-dezaçenl-VLB-3-spiro-5''-oxazolidon-2",4"-dion- 65 bál áll. Ez utóbbit mechanikus úton elkülönítjük, és 4 2
