180724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin-3-spiro-5''oxazolidin-2'',4''-dion előállítására
5 180724 6 eluáljuk a szilikagélről. Az eluáló oldószer bepárlása után 10,9 mg desztillációs maradékot kapunk, amely a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroform) (S): 0,90, 2,87, 3,57, 3,65, 3,84, 3,95, 5,5—6,0, 6,8, 8,5. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3680, 3470, 1810, 1735, 1620, 1505, 1460, 1435, 1335, 1010 és 910 cm' A molekuláris spektrumban a következő helyeken látszanak maximumok: 807, 793, 763, 749, 718, 706, 692, 690, 634, 434, 422, 408, 355, 351, 325, 323, 297, 295, 269, 268, 187, 167, 154, 149 és 135. Mező deszorpciós molekuláris ionok: 779, 753 és 735. Azok az oxiazolidin-dionok, amelyek nem rendelkeznek szubsztituenssel a gyűrű nitrogénatomján, olyan tautomer alakban létezhetnek, amelyekben a gyűrű hidrogénatomja enolizálódhat a gyűrűben levő egyik karbonilcsoporttal, amikor egy hídroxi-oxazolinon keletkezik. Részletesebben, egy oxazolidin-2,4-dion tautomerizálódhat vagy egy 2-hidroxi-2-oxazo!in-4-onná, vagy egy 4-hidroxi-3-oxazolin-2-onná. Úgy gondoljuk, hogy a fenti reakció terméke legalább két, ha nem három ilyen tautomer alakból áll. A fenti vegyület sói előállítására az alábbiak szerint járunk el: A szabad bázist a lehető legkevesebb etanolban oldjuk. Az oldat pH-ját 2% kénsavat tartalmazó etanol cseppenkénti adagolásával 4,0 +0,2-re állítjuk be. Az oldat pH-ját úgy ellenőrizzük, hogy két csepp mintát egy milliliterre hígítjuk vízzel, majd a pH-t pH-mérövel mérjük. A savas etanolos oldatot ezután szárazra párol- 5 juk A desztillációs maradék, amely a szulfátsóval azonos, metanolból vagy etanolból szükség esetén újra kristályosítható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület in 10 vivő hatásos egerekben transzplantált tumorokkal szemben, továbbá metafázisos gátlást okoznak kínai hörcsögök sejtkultúrában tartott méhsejtjeiben. Az egerek transzplantált tumorjaival szemben mutatott hatás bizonyítására a találmány szerinti eljárással előállított 15 vegyületet általában intraperitoneális módon adott mennyiségben, 7—10 napon át adagoltuk a tumorsejtekkel való fertőzést követően. Az 1. táblázatban több olyan kísérlet eredményeit adjuk meg, amelyek során transzplantált tumorral rendelkező egereket sikeresen 20 kezdtünk a találmány szerinti vegyülettel. A táblázatban az első oszlopban a vegyület nevét adjuk meg; a második oszlop a transzplantált tumor nevét jelöli (B16: egy melanoma); a harmadik oszlopban megadjuk a dózist, továbbá a napokat, amelyeken az adagolás tör- 25 tént ; a negyedik oszlopban az adagolás módját, végül az ötödik oszlopban a tumor növekedésének %-os gátlását, vagy a túlélési idő meghosszabbodását ismertetjük. 1. táblázat Vegyület Tumor Dózis mg.'kg v; nap Adagolás %-os gátlás vagy a túlélési idő meg h ossza b bodá sa VLB-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion B16 0,2—0,8 x 10 i. p. 62—92/0 (0—3 határozatlan túlélő)* * 60 napig, a kísérlet végéig élt A találmány szerinti eljárással előállított új oxazolidin-diont tumorellenes szerként használhatjuk fel az emlősöknél, az adagolás történhet parenterálisan vagy orálisan. Orális adagoláshoz előnyös mennyiségű, egy nem toxikus savval képzett gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót keményítővel vagy más hígítószerrel keverünk, a keveréket rugalmas zselatin kapszulákba töltjük, a kapszulák egyenként 7,5 mg és 50 mg közötti mennyiségű aktív összetevőt tartalmaznak. Eljárhatunk oly módon is, hogy a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót keményítővel, kötőanyaggal és egy kenőanyaggal keverjük, a keverékből tablettákat készítünk oly módon, hogy mindegyikük 7,5 mg és 50 mg közötti mennyiségű sót tartalmazzon. A tablettákat kis vágásokkal láthatjuk el arra az esetre, ha kisebb vagy osztott dózisokat kívánunk használni. Parenterális adagoláshoz intravénás injekciót használunk, bár a kisebb állatoknál, például az egereknél, az intraperitoneális adagolás az előnyös. Parenterális adagoláskor izotóniás oldatokat használunk, amelyek milliliterenként 1 mg és 40 10 mg közötti mennyiségű, a találmány szerinti eljárással előállított oxazoiidin-dionsót tartalmaznak. Az aktív vegyületet előnyösen 0,01 mg és 1 mg/testsúlykilogramm, előnyösebben 0,1 mg és 1 mg/testsúlykilogramm közötti mennyiségben adagoljuk az emlősök- 45 nek, az aktivitás mértékétől és a gyógyszer toxicitásától függően hetenként vagy kéthetenként egy vagy két alkalommal. A terápiás dózist adagolhatjuk a testfelületre számítva is, ekkor az emlős testfelület négyzetméterére számítva minden 7. vagy 14. napon 0,1 mg és 10 mg 50 közötti mennyiségű aktív vegyületet adagolunk. Szabadalmi igénypont Efárás az T képletű vinb!asztin-3-spiro-5"-oxazolidin- 55 -2",4"-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű vinblasztin-3-karbonsavamidot nátriumhidrid jelenlétében dimetil-karbonáíta! reagáltatjuk. (1 rajz) A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója S4.1272.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős ezető: Benkő István igazgató
