180723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fáldalomcsillapító hatású pentapeptid-származékok előállítására
13 180723 14 B) Nf‘-Terder-butoxi-karbonil-0-benzil-L-tirozii-D-leucin-benzil-észter 50 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 7,86 g (0,020 mól), az A) pontban leirt módon nyert terméket. 0 C“ hőmérsékletre hűtjük azelegyet, majd hozzáadunk 2,24 g (0,020 mól) diaza-biciklo-oktánt. 5 percnyi keverés után hozzáadunk 7,42 g (0,020 mól) N"-tercier-butoxi-karbonil-O-benzil-L-tirozint, majd 2,7 g (0,020 mól) 1-hidroxi-benzotriazolt, és végül 4,12 g (0,020 mól) N,N'-diciklohexil-karbodimidet. 2 órán át 0 C hőmérsékleten, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Utána 0 C hőmérsékletre hűtjük, és kiszűrjük az oldatlan részeket. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a szűrletről az oldószert, etil-acetátban feloldjuk a maradékot, majd egymás után 1 normál nátrium-hidrogén-karbonát-oldatial, vízzel, hideg, 0,75 normál citromsav-oldattal, majd végül megint vízzel mossuk az etil-acetátos oldatot. Vízmentes magnézium-szulfáton mcgszáritjuk, és csökkentett nyomáson ledesztiláljuk az oldószert. Forró etanolból kristályosítva 9,0 g-nyi (78‘z,,) mennyiségben nyerjük a kívánt terméket, op.; 100—103 C=. Analízis a C^f^NjC^ képlet alapján (574,72): számított: C 71,06%: H7,37%: N 4,87%; talált: C 71,30"H 7,15%': N 4,79%, C) N^-Tercier-butoxi-karbonil-O-benzii-L-tirozii-D-leucin 80 ml tetrahidro-furánhoz hozzáadunk 8,0 g (0,0139 mól), a B) pontban leírt módon nyert terméket. Utána hozzáadunk 20 ml vizet, 0 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet, és lassan hozzáadunk 7,25 ml (0,0145 mól) 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután félórán át 0 C" hőmérsékleten, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Dietil-éler és víz kétfázisú elegyében feloldjuk az elegyet, leválasztjuk a vizes részt, hideg, 1 normál sósav-oldattal pH = 2-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. Vízzel mossuk az etil-acetátos extraktumokat, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Az ily módon nyert szirupszerű maradékot dietil-éter és petroléter elegyéből kristályosítva* 6,4 g-nyi (95%) mennyiségben nyerjük a kívánt terméket, op.: 90—94 C . Analízis a CjyHj^-jO,, képlet alapján (484,59): számított: C 66,92% H 7,49%; N 5,78%: talált: C 67,14%: H 7,38%; N 5,76%. D ) Na-Tercier-butoxi-karbonil-O-benzil-L-tirozi!-D-Ieucil-glicin-benzil-észter 3,37 g (0,010 mól) giicin-benzil-észter-p-toluol-szulfonát, 1,12 g (0,010 mól) diaza-biciklo-oktán és 25 ml vízmentes dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 4,84 g (0,010 mól), a C) pontban leírt módon nyert terméket. 0 C hőmérsékletre hűtjük az elegyet, és hozzáadunk 1,35 g (0,010 mól) 1-hidroxi-benzotriazoít, majd 2,06 g (0,010 mól) X,N'-d;ciklohexil-karbodiimidet. 2 órán át 0 C hőmérsékleten, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Utána 0 CJ hőmérsékletre hütjük, szűrjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljak a száriéiról az oldószer!. Etil-acetátban feloldjuk a maradékot, cs egymás után 1 normál nátriam-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, hideg, 0,75 normál citromsav-oldattal és végül megint vízzel mossuk az etil-acetátos oldatot. Vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Etanol és víz elegyéből kristályosítjuk a maradékot, ily módon 4,0 g-nyi (63%) mennyiségben nyerjük a kívánt terméket, op.: 114—116 C°. Analízis a C36H45N307 képlet alapján (631,77): számított: C 68,44%: H 7,18%; N 6,65%; talált: C 68,17%: H7,12%; H 6,40%. E) Nn-Tercier-butoxi-karbonil-L-tirozil-D-Ieucil-glicin 5 ml vízmentes dimetil-formamidhoz hozzáadunk 3,9 g (0,006 mól), a D) pontban leírt módon nyert terméket, majd 1,5 g 5%-os csontszenes palládiumot. 40 ml etanolt adunk az clegyhez, a reakcióedényt nitrogénnel átöblítjük, majd 5 órán át, atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogéngázt vezetünk bele. Utána kiszűrjük a katalizátort, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a szűrletről az oldószert. Dietil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk a maradékot, ily módon 2,3 g-nyi (85%) mennyiségben nyerjük a kívánt terméket, op.: 189—190 C°. Analízis a C22H33N307 képlet alapján (451,52): számított: C 58,52%; H7,37%; N 9,31%; talált: C 58,79%: H 7,48%; N 9,39%. F! NU-Tercier-butoxi-karbonil-L-tirozil-D-leucil-glicil-L-fenil-alaniI-N"-metil-L-metionil-amid 10 ml vízmentes dimetil-formamidhoz hozzáadunk 0,692 g (0,002 mól), az 1. példa H) pontjában leírt módon nyert L-fenil-alanil-NU-metil-L-metionil-amid-hidrokloridot, és 0,903 g (0,002 mól), az E) pontban leírt módon nyert terméket. 0 Cc hőmérsékletre hűtjük az elegyet, hozzáadunk 0,28 ml (0,002 mól) trietil-amint, majd 10 perc múlva 0,27 g (0,002 mól) 1-hidroxi-benzotriazolt és utána 0,412 g (0,002 mól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet. 2 órán át 0 C” hőmérsékleten, majd 24 órán át 4 C hőmérsékleten keverjük az elegyet, utána kiszűrjük a csapadékot, és a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Etil-acetátban feloldjuk a maradékot, és egymás után 1 normál nátrium-hidroeén-karbonát-oldattal, vízzel, hideg, 0,75 normál citromsav-oldattal, és végül megint vízzel mossuk az etil-acetátos oldatot. Vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk az oldószert. Két preparatív vastagrétegre visszük fel a desztillációs maradékot, és kloroform és metanol 9,25 ; 0,75 arányú elegyével kromatografáljuk. Az ultraibolya fényben észlelhető sávok közül a legerősebbet tartalmazó szilikagé! csíkot lekaparjuk a lemezről, és kloroform és metanol elegyével leoldjuk az anyagot a szilikagéíről. Az oldószerek ledesztillálása útján amorf szilárd anyag formájában, 1,2 g-nyi (81%) mennyiségben nyerjük a kivárd terméket. [y.]2rj = ^-31,5' (c=0,5, metanol). Analízis a CJ7HMN608S képlet alapján (742,93); számított: C 59,82%: H 7,33%: N 11,31%; talált: C 59,88%4 H 7,06%; N 11,15%. Az aminosav-analízis talált értékei: tirozin: 1,01; leucin: Î ,00; glirin: 1,00; fenil-alanin: 0,99. 5 10 15 20 /, 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
