180723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fáldalomcsillapító hatású pentapeptid-származékok előállítására
15 180723 16 G) L-Tirozi!-D-leucil-gIiciI-L-fenil-alanil-Na-metiI-L-metionil-amid-szeszkvihidroklorid-monoacetát 5 ml jégecet és 0,3 ml anizol elegyéhez hozzáadunk 0,900 g (0,0012 mól), az F) pontban leírt módon nyert terméket. 20 percen,át vízmentes sósavgázt vezetünk az elegybe. A termék vizes-ecetsavas oldatának fagyasztva szárítása útjáp amorf szilárd anyag formájában nyerjük a kívánt vegyiiletet. [oc]d = — 2,r (c=0,3, metanol). Analízis a C32H47N606S. 1,5HCI.C2H402 képlet alapján (757,04): számított: C 53,93%; H 6,79%; N 11,10%; Cl 7,02% ; talált: C 54,30%; H 6,64%; N 11,32%; Cl 6,96%. Az aminosav-analízis talált értékei: tirozin: 0,99, leucin: 1,03; glicin: 0,99; fenil-alanin: 0,99. 3. példa L-Tirozil-D-alanil-glicil-L-fenil-alanil-L-metionil-amid-hidroklorid A) Na-Tercier-butoxi-karboniI-L-fenil-aIanil-L-metionin-metil-észter 200 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 19,9 g (0,1 mól) L-metionin-metjl-észter-hidrokloridot. 0 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet, és hozzáadunk 19,9 ml (0,1 mól) diciklohexil-amint, 26,5 g (0,1 mól) Na-tercier-butoxi-karbonil-L-fenil-alanint, 13,5 g (0,1 mól) 1- -hidroxi-bcn^ptriazolt és végül 20,6 g (0,1 mól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet. 2 órán át 0 C" hőmérsékleten, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Utána megint 0 Cc hőmérsékletre hűtjük, kiszűrjük a csapadékot, és a szűrletről csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk az oldószert. Etil-acetátban feloldjuk a maradékot, és egymás után hideg, 0,75 normál citromsav-oldatta), vízzel, 1 normál nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd megint vízzel mossuk az etil-acetátos oldatot. Vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A kristályos maradékot dietil-éter és petroléter elegyéből kétszer átkristályosítjuk, ily módon 26,6 g-nyi (65%) mennyiségben nyerjük a kívánt vegyületet, op.: 89— 92 C'. Analízis a C20H30N2O5S képlet alapján (410,53): számított: C 58,51%; H7,37%; N6,82%; talált: C 58,41%; H 7,15%; N 6,71%. B) Na-Tercier-butoxi-karbonil-L-fenil-alanil-L-metionil-amid 60 ml metanolhoz hozzáadunk 13,0 g (0,032 mól), az A) pontban leírt módon nyert terméket. Mágneses keverővei keverhető nyomásálló edénybe öntjük az ily módon nyert szuszpenziót, —78 C° hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 60 ml vízmentes, cseppfolyós ammóniát. Lezárjuk a reakciósedényt, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, utána lassan visszahűtjük —78 C° hőmérsékletre, majd kinyitjuk a reakciósedényt. Az elegy melegítése útján hagyjuk a megmaradt ammóniát elpárologni, a maradék oldatról ledesztilláljuk a metanolt, és metanolból átkristályositjuk a maradékot. Ily módon 9,7 g-nyi (77%) mennyiségben nyerjük a kívánt terméket, op.: 192—195 C°. Analízis a C19H29N304S képlet alapján (395,52): számított: C 57,70%;' H7,39%; N 10,62%; talált: C 57,41%; H 7,17%: N 10,37%. C) L-Fenil-alanil-L-metionil-amid-hidroklorid 150 ml jégecet, 10 ml anizol és 10 ml trietil-szilán elegyéhez hozzáadunk 9,6 g (0,024 mól), a B) pontban leírt módon nyert terméket. Egy gázelosztócsövön keresztül félórán át vízmentes sósavgázt vezetünk az elegybe. Utána dietil-éterrel hígítjuk, majd kiszűrjük a kivált csapadékot, és etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 7,5 g-nyi (94%) mennyiségben nyerjük a kívánt terméket, op.: 214—216 C~. Analízis a C|4H22N302SC1 képlet alapján (331,87): számított: C 50,67%; H 6,68%; N 12,66%; talált: C 50,75%; H 6,84%; N 12,54%. D) N“-Tercier-butoxi-karbonil-D-alanil-glicil-L-fenil-alanil-L-metionil-amíd 40 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 1,66 g (0,005 mól), a C) pontban leírt módon nyert terméket, majd 0,99 ml (0,005 mól) diciklohexil-amint. 0 Cc hőmérsékletre hűtjük az elegyet, majd hozzáadunk 0,88 g (0,005 mól) N“-tercier-butoxi-karbonil-glicint, utána 0,68 g (0,005 mól) 1-hidroxi-benzotriazolt, és végül 1,03 g (0,005 mól) N,N'-dicik!ohexiI-karbodiimidet. 2 órán át 0 C~ hőmérsékleten, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd megint 0 C° hőmérsékletre hűtjük. Kiszűrjük a kivált csapadékot, és a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Etil-acetátban feloldjuk a maradékot, és egymás után 1 normál nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, hideg, 0,75 normál ciiromsav-oldattal, majd megint vízzel mossuk az etil-acetátos oldatot. Vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Forró etil-acetátban feloldjuk a maradékot, az oldat lehűlése során egy gélszerű anyag válik ki, amelyet nem lehet kikristályosítani. Kiszűrjük a gélszerű anyagot, megszárítjuk, ily módon 1,7 g amorf szilárd anyagot nyerünk. 50 ml acetonitril, 5 ml anizol és 5 ml trietil-szilán elegyében szuszpendáljuk a szilárd terméket, hozzáadunk p-toluol-szulfonsav-monohidrátot, majd 5 órán át keverjük az elegyet. Kiszűrjük és megszárítjuk a csapadékot, ily módon 1,6 g (0,003 mól) nyers glicil-L-fenil-alanil-L-metionil-amid-p-toluol-szulfonátot nyerünk. 30 ml dimetil-formamidban feloldjuk ezt a szennyezett terméket, 0 C' hőmérsékletre hűtjük az oldatot, hozzáadunk 0,336 g (0,003 mól) diaza-biciklo-oktánt, majd 10 perc múlva 0,8 g (0,C04 mól) Na-tercier-butoxi-karbonil-D-alanint, 0,540 g (0,004 mól) 1-hidroxi-benzotriazolt és végül 0,824 g (0,004 mól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet. 2 órán át 0 C° hőmérsékleten, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Utána visszahütjük 0 C° hőmérsékletre, majd kiszűrjük a csapadékot. A szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, n-butanolban feloldjuk a maradékot, és egymás után 1 normál nátrium-hidrogén-karbonát-oldat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
