180723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fáldalomcsillapító hatású pentapeptid-származékok előállítására
7 J80723 8 hasonló módszerekei bármilyen hasonló szintézisnél alkalmaznak. Egyes, I általános képiétű vegyületékben az R6 és R7 csoportok közül az egyik vagy mindkettő metilcsoport lehet. Ezekben az esetekben a szintézis céljaira a megfelelő, N-szubsztituált aminosavakat használjuk kiindulási anyagként. Ezeri monöSzübsZtituált aminósávak bármelyikét a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerifit Ugyanazzal, a B képletsorban mégadott módszerrel állíthatjuk elő, az ámiflöcsoportjukon védett aniinosávakból kiindulva. Amint ez a B képletsorból kitűnik, először a dianion képzése céljából valamely alkalmas korona-éter jelenlétében kálium-hidriddel kezeljük az aminosavat. Ezután valamely megfelelő alkil- vagy allil-jodiddal kezeljük a köztiterméket, és ily módon a kívánt N-szubsztituált aminosavhoz jutunk. A peptid-szintézis terén átlagosan járatos szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a fenti alkilezési reakcióban alkalmazotthoz hasonló, erősen lúgos közegben az aminosavak z-szénatomján racemizálódás következhet be. A racemizáció mértéke az illető reakcióban alkalmazott aminosav szerkezetétől függ. A lehető legkisebb mértékűre csökkenthetjük a racemizációt oly módon, hogy fölös alkilezöszert használunk, és a lehető legrövidebb idő alatt hajtjuk végre a reakciót. Még ha a megengedettnél nagyobb mértékű is lenne a racemizáció, a terméknek valamely alkalmas királis aminnal, például d(4 )-x-feniI-etil-aminnal képzett sóját átkristályosítva megtisztíthatjuk a terméket. Az I általános képletű pentapeptidek C-terminális aminosavját amiddá alakítjuk át. Az 1 általános képletű pentapeptidekben ez az amid szubsztituálatlan. Az amiddá alakítási a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint oly módon végezzük, hogy először 1-hidroxi-benzotriazol (HBT) jelenlétében N,N-diciklohexil-karbodiimid (DCC) segítségével aktiváljuk az aminosav karboxilcsoportját, ilyenkor a megfelelő HBT-észterek jelentkeznek. Az 1 általános képletű pentapeptidek előállítására ezután úgy járunk el, hogy vízmentes ammóniával reagáltatjuk ezt az észtert, és ily módon jutunk a kívánt szubsztituálatlan amidhoz. A jelen szabadalmi leírásban a következő, többségükben jólismert és általánosan használt rövidítéseket használjuk: Abu — a-amino-vajsav Ala — alanin Cys — cisztein Gly — glicin Hse — homoszerin Ile — izoleucin Leu ““ leucin Met — metionin Nie — norleucin N va — norvalin Phe — fenil-alanin Ser — szerin Tyr — tirozin Val — valin Ac — acetilcsoport Me — metilcsoport Et — etilcsoport Ip — izopropilcsoport Pr — n-propil-csoport Bu — n-butil-csoport i-Bu — izobutilcsöport t-Bu — tercier-butil-csoport s-Bu — szekunder-butil-csoport BGC — tercier-butoxi-karbonil-csoport Bzl — benzilcsoporí DCC — N,N'-diciklohexiI-karbodiimid T-tBT — 1-hidroxi-benzotriazol DMF —N,N-dimetil-formamid TFA — trifluor-ecétsav THF — tetrahidro-furán DEAE — dietil-amino-etil-csoport Az I általános képletű vegyületek értékes gyógyhatásúkkal rendelkeznek. így fájdalomcsillapító hatásuk van, és különösen alkalmasak arra, hogy emlősöknek, beleértve az embert is, parenterális úton adagoljuk őket. Adagolhatjuk az I általános képletű vegyületeket önmagukban, vagy parenterális adagolás céljaira készített egységdózis formában, a gyógyszerformához szükséges más anyagokkal együtt. A gyógyszerformák elkészítéséhez gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony halmazállapotú anyagokat használhatunk. A szakmában járatosak ismerik az ilyen célra alkalmas anyagokat. A gyógyszerformák lehetnek tabletták, porgranulátumok, kapszulák, szuszpenziók, oldatok és más alkalmas formák. Megfelelő mennyiségben adagolva az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatást fejtének ki. A dózisszintek testsúlykilogrammonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 100 mg között lehetnek. Az előnyös dózisszintek általában testsúlykilogrammonként körülbelül 1,0 mg és körülbelül 200 mg között vannak. A találmány szerinti eljárást és a találmány szerinti í általános képletű vegyületek élettani hatását a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül* példákkal szemléltetjük. 1. példa L-TirozoI-D-alanil-glicil-L-feniI-aIanil-Na-metil-L-metionil-amid-hidroklorid A) D-Alanin-benzil-észter-p-toluol-szulfonát 100 ml benzil-alkohol, 200 ml benzol és 55,1 g (0,29 mól) p-tolüol-szulfonsav elegyéhez hozzáadunk 25 g (0,281 mól) D-alanint. Felforraljuk az elegyet, és a keletkezett vizet azeotropos desztillációval vízleválasztó feltét segítségével eltávolítjuk az elegyből. 15 órás forralás után szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, majd dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 55,3 g-nyi mennyiségben, 56%-os termeléssel nyerjük a kívánt terméket, op.: 112—115 C°. Analízis a C)2H2lN05S képlet alapján (351,42): számított: C 58,10%; H6,02%; N 3,99%; talált: C 58,19%: H6,06%; N 3,82%. B) N,'-Tercier-butoxi-karbonil-0-benzi]-L-lirozil-D-alanin-benzil-észter 35,1 g (0,1 mól), az A) pontban leírt módon nyert termékhez 200 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk. Keverés mellett 0 Cc hőmérsékletre hűtjük az elegyet, majd hozzáadunk 11,2 g (0,1 mól) diaza-biciklo-oktánt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
