180722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-karboxamid-származékok előállítására
]1 180722 12 0,5 Rf-értékű vegyüld esetében: 42,3 és 24,2-néI, míg a 0,25-os Rf-ű anyagra: 38,0 és 37,6-nél jelennek meg. Ezen 13C—NMR -adatok elemzése azt mutatja, hogy az elsőként említett két csúcs a szubsztituálatlan oldallánchoz (merkapto-etil-amid), az utóbbiak pedig a szubsztituált kénatomot tartalmazó vegyülethez (diszulfid) rendelhetők. Ozmózisnyomásmérésen alapuló molekulasúly-meghatározás szerint az Rf=0,25-ös vegyüld molekulasúlya: 1770 (számított érték: 1624), ami ugyancsak alátámasztja a feltételezett diszulfid-szerkezetet. A 0,5-ös Rr-ű vegyüld szulfid-analízise 0,8-et adott, míg a 0,25-ös Rr-ű anyagé nullát. 12. példa 4-Dezacetil-vinbIasztin-3-N-(acetaldehid)-karboxamid 1 normál vizes sósav-oldatban feloldjuk a 8. példában leírt módon nyert 4-dezaceti]-vinblasztin-3-N-(2'-di-metoxi-etil)-karboxamidot. 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatban oldhatatlan amid elválik, ezt metilén-kloriddal kirázzuk. Elválasztjuk, majd megszárítjuk a metilén-kloridos oldatot, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékként nyert porszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és etanol 3 : 1 arányú elegyét használva. Ily módon tisztított 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-(acetaldehid)-karboxamidhoz jutunk, amelynek fizikai állandói a következők: Rf a fenti elegyben: 0,43 (a kiindulási dimetil-acetáté 1,50); infravörös spektrumának jellemző csúcsai: 3420 cm'1 (NH), 1735 cm“1 (karboxil), 1675 cm“1 (karboxamid); NMR- spektrumának főbb csúcsai: 8 = 7,78 (triplett, amid H), 8=9,67 (aldehid H). Szulfátjának előállítása céljából abszolút etanolban feloldjuk a fenti módon nyert amidot, és az ily módon nyert oldat pH-ját 2%-os, abszolút etanollal készült kénsav-oldattal 5,0-re állítjuk be. Az oldószer ledesztillálása útján sárgás színű, amorf, porszerű anyag formájában nyerjük a kívánt szulfátot. 13. példa 4-Dezacetil-vinblasztin-3-N-[(2'-acetil-amino)-eíil]-karboxamid 1600 mg, a 8. példában leírt módon nyert 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-(2'-amino-etil)-karboxamidot feloldunk 30 ml metilén-kloridban, és 5 ml piridint adunk az oldathoz. Hozzáadunk 200 mg ecetsavanhidridet, lezárjuk a reakcióedényt, és 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Utána a fölös ecetsavanhidrid elbontása céljából metanolt adunk az elegyhez, ledesztilláljuk az illékony összetevőket, és a maradékként nyert 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-[(2'-acetil-amino)-etil]-karboxamidot feloldjuk metilén-kloridban. Hígított vizes ammónium-hidroxid-oldattal, majd vízzel többször mossuk az oldatot, megszárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot szilikagélen, eluensként etil-acetát és metanol 1 : 1 arányú elegyét használva kromatografáljuk a maradékot, ily módon tisztított 4--dezacetil-vinblasztin-3-N-[(2’-acetil-amino)-etil]-karboxamidot nyerünk, amelynek fizikai állandói a következők: tömegspektrumában a molekulaion a C47H62N6Os összegképlettel összhangban 838-as tömegszámnál jelenik meg; infravörös spektrumának jellemző csúcsa:: 3429 cm“1 (NH), 1735 cm-1 (karboxil), 1670 cm“1 (amid): NMR-spektrumának jellemző csúcsai: 8=4,17 (acetil-hidrogének) és 8=1,965 ([i-aminocsoport). 14. példa 4-DezacetiI-vinblasztin-3-N-(2'-akrililoxi-etiI)-karboxamid 1100 mg, a 6. példában leírt módon nyert 4-dezacetiI-vinblasztin-3-N-(2'-hidro\i-eti!)-karboxamidot feloldunk 50 ml benzolban. Hozzáadunk 150 mg akrilil-kloridot, lezárjuk a reakciósedényt, és 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet. Ezután kinyitjuk a reakciósedényt és újabb 200 mg akrilil-kloridot adunk az elegyhez. Újra lezárjuk az edényt, és további 10 órán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet. A reakciósedény kinyitása után a fölös savklorid elbontása céljából hígított ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük az elegyet, majd megszárítjuk a szerves fázist, és ledesztilláljuk róla az. oldószert. A nyers 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-(2'-akrililoxi-etil)-karboxamidbóI álló maradékot szilikagélen, eluensként etil-acetát és etanol 3 : 1 arányú elegyét használva kromatografáljuk, ily módon 27 mg tisztított amidot nyerünk, sárgás színű, amorf, porszerű anyag formájában. Jellemző fizikai állandói a következők: tömegspektrumában a C48H5|N509 összegképletnek megfelelően 851-es tömegszámnál jelenik meg a molekulaion; infravörös spektrumának főbb csúcsai: 3427 cm“1 (NH), 1730 cm“1 (karboxil), 1675 cm“1 (amid). 15. példa 4-Dezacetil-vinbiasztin-3-N-(2'-sztearoiloxi-etii)-karboxamid 2 g 4-dezacetíl-vínblasztín-3-N-(2'-hídraxí-etil)-karboxamidból kiindulva, és a 14. példában leírt módon eljárva, de akrilil-klorid helyett sztearinsav-anhidridet használva nyerjük a 4-dezacetil-vinbIasztin-3-N-(2'-sztearoiIoxi-etil)-karboxamidot, amelynek jellemző fizikai állandói a következők: tömegspektrumában a 93N5O9 összegképletnek megfelelően 1063-as tömegszámnál jelenik meg a molekulaion, további jellemző csúcsok: 1004, 651, 355 és 154 tömegszámnál. A vegyület szulfátját vízmentes etanolban mint oldószerben a szokásos módon készítjük el. Az ily módon nyert szulfát (151 mg) sárgás színű, amorf, porszerű anyag, amely vízben nem oldódik. 16. példa 4-Dezacetil-vinbIasztin-3-N-(2'-metoxi-elil)-karboxamid 5,J g 4-dezacetil-vinblasztin-karboxhidrazidból a 2. példában leírt módon azidot készítünk. Az azid metilén-kloridos oldatához hozzáadunk 10 ml S-metoxi-etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
