180722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-karboxamid-származékok előállítására
5 180722 6 Azon vegyületeket, amelyek az —NH—CH2—CHO képletű aldehid-amino-csoportot tartalmazzák, előnyösen a megfelelő, —NH -CH2—(1—3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport)2 általános képletű acetálok savas hidrolízise útján állítjuk elő. Azon vegyületeket, amelyek amidcsoportjának szubsztituense észtercsoportot is tartalmaz, mint például az —NH—(CH2)n—OAcáltalános képletű csoportban, ahol az Ac és n jelentése a fent megadott, előnyösen a megfelelő hidroxi-amidoknak, amelyek az —NH—(CH2)n—OH általános képletű szerkezeti elemet tartalmazzák, valamely alkalmas, Ac20 általános képletű, ahol az Ac 2—18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, vagy 3—8 szénatomot tartalmazó alkenoilcsoport, savanhidriddel végzett acilezése útján állítjuk elő. Hasonló módon, azon vegyületeket, amelyekben az R6 jelentése az (alkil)—X általános képletű csoport, ahol az X az —NH—CO—(1—3 szénatomszámú alkilcsoport) általános képletű csoport, oly módon állítjuk elő, hogy valamely savanhidriddel acilezzük az —NH—alkilén—NH2 szerkezeti elemet tartalmazó köztitermékeket. Az azidok valamely bázis, előnyösen valamely piridin-származék jelenlétében reagálnak az NH2—(CH,)n—SH általános képletű vegyületekkel, és ily módon az N—(2'-merkapto-alkil)-karboxamidokhoz és a bisz-N-(2'-alkil)-karboxamid-diszulfidokhoz jutunk. Felhasználhatjuk az azidokat a megfelelő hidrazidok előállítására, amely utóbbiakból viszont közvetlenül elkészíthetünk más amidokat. Hasonló módon, óvatosan megacilezheîjük a hidroxi-alkil-amidokat, vagy az amino-alkil-aminokat, és így nyerhetjük a megfelelő alkanoiloxi-alkil- vagy acilamino-alkil-amidokat. Az acetálamidokat természetesen savval hidrolizáljuk, és így jutunk a megfelelő acetaldehid-amidokhoz. Egy másik és újabban előnyösen alkalmazott eljárás a hidrazidoknak primer amidokká való átalakítására (Ainsworth, 2 756 235 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) abban áll, hogy Raney-nikkel jelenlétében hidrogenizáljuk a hidrazidokat. A találmány szerinti új vegyületek nevében csak az adott szénatomon levő új csoportokra utalunk. így például azon vegyületet, amelyben a vinblasztin 3-as szénatomján a karbometoxicsoport helyett egy amidcsoport van, egyszerűen vinblasztin-3-karboxamidnak nevezzük, nem pedig vinbIaszíin-3-dekarbometoxi-3-karboxamidnak. A találmány szerinti vegyületek, beleértve a karboxamidokat is, szabad bázis formájukban fehér vagy sárgás színű, amorf szilárd anyagok. Előnyös azonban, ha ez lehetséges, hogy valamely nem-toxikus savval képzett sóik formájában nyerjük ki és kristályosítsuk a karboxamidokat. Ezek a sók magas olvadáspontú, fehér színű, kristályos vagy amorf, vízoldható szilárd anyagok. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1 1. példa 4-Dezacetil-vinblasztin-3-karboxhidrazid Vízmentes etanolban mint oldószerben, zárt reakcióedényben fölöslegben vett hidrazinnal 18 órán át 60 C hőmérsékleten melegítjük a 4-dezacetil-vinblasztint. Lehűtés és a reakcióedény kinyitása után csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a reakcióelegy illékony összetevőit. A 4-dezacetil-vinblasztin-3-karboxhidrazidból álló maradékot feloldjuk metilén-kloridban, majd az oldatot vízzel mossuk, elválasztjuk és megszárítjuk. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a metilén-kloridot, majd kloroform és benzol 1 : 1 arányú Negyében feloldjuk a maradékot, és szilikagélen kromatografáljuk ezt a mintát, eluensként benzol, kloroform és trietil-amin 100 : 50 : 7,5 arányú elegyét használjuk. A kromatografálás során nyert első frakciók reagálatlan 4-dezacetil-vinblasztint tartalmaznak. A következő frakciókban a Neuss és munkatársai (Tetrahedron Letters, 1968, 783) által leírt 4-dezacetil-18'-dekarbometoxi-vinblasztin-3- -karboxhidrazidot találjuk. Az ezután következő frakciókat, amelyekben a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 4-dezacetil-vinblasztin-3-karboxhidrazid van, egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószereket. A maradékként nyert szilárd anyag 219—220 C°-on olvad, bomlás közben. Az ily módon előállított 4-dezacetil-vinblasztin-3-karboxhidrazid infravörös spektrumában 1725—1735 cm- Énéi fellépő sávalapján tudjuk megkülönböztetni ezt az anyagot a Neuss és munkatársai (lásd fent) által előállított 18'-dekarbometoxi-származéktól, az infravörös spektrumban megtalálhatjuk a hidrazidcsoportnak tulajdonítható sávot is, 1690 cm~!-nél. A tömegspektroszkópíai úton mért molekulasúly 768, a C43H56N607 összegképletre számított értékkel összhangban. A vegyület NMP-spektrumában 8=3,6-náI megtaláljuk a 18-as metoxikarbonil-csoport metii-jelét. 2. példa 4-Dezacetil-vinblasztin-3-karboxazid 15 ml vízmentes metanolban feloldunk 678 mg 4-dezacetil-vinblasztin-3-karboxhidrazidot (1. példa). Hozzáadunk kb. 50 ml 1 normál vizes sósav-oldatot, majd körülbelül 0 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet. Utána hozzáadunk körülbelül 140 mg nátrium-nitritet, és körülbel il 10 percen át 0 C° hőmérsékleten keverjük az elegyet. A nátrium-nitrit hozzáadására az elegy színe sötét vörösesbarnára változik. Ezután hideg, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat fölöslegével meglúgosítjuk az elegyet, és meíilén-kloriddal háromszor kirázzuk. A reakcióban keletkező 4-dezacetil-vinblasztin-3- -karbc xazid ekkor átmegy a metilén-kloridos fázisba. Alti Iában tisztítás nélkül, a fenti metilén-kloridos oldat formájában használjuk fel a 4-dezacetil-vinblasztin-3-karboxazidot a következő reakciókhoz, de az azid jellemzése céljából az oldat egy részletét a következő módon kezeljük: ledesztilláljuk az oldószert, ekkor amorf szilárd anyag formájában nyerjük az azidot. Dietil-éterrel szuszpendáljuk ezt az anyagot, majd kiszűrjük az oldatíanul maradt terméket. Az ily módon nyert, sárgás színű, porszerű anyag fizikai állandói a következők: / max = 269 mjji (e= 16,700); 290 mu. (váll) (s= =7,100); infravörös spektrumában nincs a karboxhidrazidokra jellemző, 1690 cm-I-nél jelentkező sáv, az 1730 CTU'-nél levő sáv viszont változatlanul megvan. Ezenkívül 2135 cm_,-né] egy éles, jól meghatározott sávként jelentkezik a karboxazidcsoport elnyelése. Tömegspektrumában m/e = 708-nál találunk molekulaiont 5 10 15 20 25 30 35 40 '45 50 55 60 65 3
