180722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-karboxamid-származékok előállítására
mely N,N-dialkil-glici!-csoport van (3 387 001 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az ezen termékhez vezető reakciósor során állították elő a 4-dezacetiI-vinblasztint. Erről a 4-hidroxi-köztitermékről leírták, hogy toxikus anyag, amely gyenge in vivo kemoterápiás hatást mutat a patkányokon előidézett P1534 leukémián [Hargrove, Lloydia, 27, 340 (1964)]. Az indol-dihidroindol-rendszer számos C-3-karboxamido-származékát előállították, ezek jelentős in vivo hatást mutattak egerekre átültetett daganatokon (813 168 számú belga szabadalmi leírás). Jelenleg sok olyan anyag ismeretes, amely hatékony egy vagy több rosszindulatú betegség kezelésében. Ezek hatása jelentős mértékben specifikus. A rosszindulatú betegségek kezelése során gyakran kifejlődik rezisztencia a gyógyszerrel szemben. Ezen új vegyületek további fegyvereket jelentenek a klinikus orvos számára a rosszindulatú betegségek leküzdésében. Ezenkívül felválthatnak olyan gyógyszereket, amelyekkel szemben már kifejlődött a rezisztencia. A találmány tárgya eljárás az i általános képletű, ahol az R4 a —(CH2)m— CH R6 R7 általános képletű csoport, ahol az m 1, 2 vagy 3 és az R6 formilcsoport, 2—18 szénatomot tartalmazó alkanoiloxi-, 3—5 szénatomot tartalmazó alkenoiloxi-, 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport, vagy az —S—Y általános képletű. csoport, ahol az Y hidrogénatom, 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy egy egyszeres vegyértékkötés, amely két, I általános képletű molekulát kénatomjaikon keresztül összekapcsol, és az R7 hidrogénatom; vagy mind az R6, mind az R7 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport ; dimer indol-dihidroindol-karboxamid-származékok előállítására, és az jellemzi, hogy a II képletű dimer indol-dihidroindol-karboxazidot valamely R4NH2 általános képletű, ahol az R4 jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy az R6-ban szereplő Y jelentése vegyértékkötéstől eltérő, aminnal reagáltatunk. A találmány szerinti vegyületek körébe csak a vinkaleukoblasztin tartozik. A vinkaleukoblasztin a természetben előfordul. A vinkaleukoblasztint klinikailag rosszindulatú betegségekben szenvedő emberek kezelésére használják. A fentiekben alkalmazott „1—3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport” kifejezés metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxiesoportot jelenthet. A „2—18 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport” kifejezés 2— 18 szénatomot tartalmazó alkánsavakból levezethető alkanoilcsoportot, így például acetil-, propionil-, izobutiril-, sztearil-, palmitoil-, lauril-, mirisztoil-, kaproil-(C6)-, izovaleroi!-, kapriloil-(C8)-, kapril-(C^-csoportot vagy más hasonlókat jelenthet. A „3—5 szénatomot tartalmazó alkenoilcsoport” kifejezés 3—5 szénatomot tartalmazó, telítetlen savakból levezethető acilcsoportot, így például akrilil-, krotoni!-, metakrilil-, allil-acetil-, vinil-acetil-, vagy más hasonlókat jelenthet. A fenti I általános képletű, módosított, dimer szerkezetű indpl-dihidroindol-alkaloidok 3-karboxamido-csoportjában a nitrogénatomot is tartalmazó szerkezeti elem például a következő lehet: acetaldehid-amido-, 2--metoxi-propil-amido-, 2-acetoxi-etil-amido-, 2-butiriI- oxi-etil-amido-, 2-etoxi-etil-amido-, 2-dimetoxi-etil-amido-, 2-akríliloxi-etiI-amido-, pirrolidinil-amido-, 2-merkapto-etil-amido-, 3-metilmerkapto-propil-amido-, N-szekunder-propilmerkapto-propil-amido-, 4-acetamido-propil-amido-csoport és hasonlók. A találmány szerinti amin bázisok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói képzésére használható savak lehetnek szervetlen savak, mint például sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromossav, foszforsav és hasonlók, vagy szerves savak, mint például alifás mono- és dikarbonsavak, fenilcsoporttal szubsztituált alkánkarbonsavak, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkán-mono- és -dikarbon-savak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak stb. Tehát a gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek például szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szubetátok, fumarátok, maleitok, butin-l,4-dioátok, hcxin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, 2-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és hasonlók. A találmány oltalmi körébe különösen beletartozó vegyületek azok, amelyekben bizonyos ismert, növényekből kivont vagy részleges szintetikus átalakítás útján nyert indol-dihidroindol-alkaloidok 3-as helyzetű szénatomján levő karbometoxiesoport helyett karboxamidocsoport van. E származékok közül nem feltétlenül lehet valamennyit ugyanazzal az eljárással előállítani. így például a találmány szerinti, 1 általános képletű vegyületek előállítására a találmány értelmében a következőképpen járunk el : a vinblasztint hidrazinnal kezelve nyerjük a megfelelő hidrazid-származékokat. Ha a 4-es helyzetben acetilcsoportot tartalmazó vegyületekből indulunk ki, akkor a fenti reakció terméke olyan két anyag keveréke, melyekben a 3-as helyzetben levő karbometoxi-csoport karboxhidrazindcsoporttá alakult, és az egyikben a 4-es helyzetben levő acetilcsoport érintetlenül megmaradt, a másikban viszont ez az acetilcsoport lehasadt. Ebből a keverékből kromatográfiás úton nyerjük ki a 4-es helyzetbei dezacetileződött terméket. Általában azonban a vinblasztin származékából indulunk ki. Salitromossavval, nitrozil-kloriddal, nitrogén-tetroxiddal, amil-nitrittel vagy hasonló reagensekkel kezelve alakítjuk át a 4-dezaceti!-3-karboxhidrazid-származékokat a megfelelő azidokká. Ezután valamely alkalmas aminnal reagáitatjuk a 3-azidokat. Az azidok fenti, aminokkai lejátszódó reakcióját Stoil és Hauffmann [Helv. Chim. Acta, 26, 944 (1943); lásd a 2 093 429 és 2 090 430 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat is] módszerével hajtjuk végre. A jelen találmány példáiban oldószerként meűlén-kioridot adunk meg. További alkalmas oldószerek, amelyek az azidokkal nem 'eagálnak, a kloroform, aceionitril, aceton, benzol és toluol. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
