180716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített amino-alkil guanidinek előállítására
3 180716 4 módszerekkel állíthatunk elő, például az I általános képletű racém bázisok optikailag aktív savval képzett sóinak átkristályosításával vagy úgy, hogy adott esetben a szintézisnél optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. A kiindulási anyagoktól és a reakciókörülményektől függően az I általános képletű végterméket szabad formában vagy só formában kaphatjuk. A só formájú végtermék ismert módon, például valamely erős bázissal vagy ioncserélővel ismét bázissá alakítható. Ez utóbbiakból szerves vagy szervetlen savakkal, előnyösen olyan savakkal, melyek a gyógyászatban alkalmazható sók képzésére alkalmasak, sók állíthatók elő. Ezek a savak például a következők lehetnek: halogénhidrogénsavak, kénsav, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos szerves mono-, di- vagy trikarbonsavak, valamint szulfonsavak. Ezekre példaképpen a következők említhetők meg: hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav; fenilecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav. Embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav; halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav vagy a 8-klór-ieotilIin is. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I általános képletű vegyületeket és azok sóit, hogy egy II általános képletű amint — amelynek a képletében Alk és Ar a fenti jelentésű — III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében E jelentése 1—6 szénatomos alkil-merkapto-csoport vagy 1—6 szénatomos alkoxicsoport, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk. A reakciót oldatban vagy olvadékban 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben megnövelt nyomás alatt valósíthatjuk meg. Oldószerként például vizet vagy valamilyen szerves oldószert, így alkoholt, toluolt, xilolt, dioxánt, alkohol—vízelegyet használhatunk. A III általános képletű vegyület szabad bázisként vagy a szokásos savaddíciós sóként (például szulfát vagy hidroklorid) is használható. A II általános képletű kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő: az Ar—O—CH2—CH(OH)—CH2—Hal általános képletű vegyületet (Hal = klór, bróm vagy jód) vagy az Ar—O—CH2—CH—CH2 \ / O általános képletű halogénhidrint egy H2N—Alk—NH2 általános képletű diaminnal ismert módon átalakítjuk. Előnyösen a diamint feleslegben alkalmazzuk. Egy nemszimmetrikus elágazó szénláncú diaminnal az aminocsoportot, amelynek nem kell a másik reakció-komponenssel reagálnia, a vegyület átalakítása előtt célszerű valamilyen védőcsoporttal védeni. Erre a célra megfelelő például a benzilcsoport, amely az átalakítási reakció után ismert módon, enyhe reakciókörülmények között eltávolítható. 1. példa 3-{3-[Naftil-(l)-oxi]-2-hidroxi-propilamino}-propilguanidin (2 képletű vegyület) 5,0 g 3-{3-[naftil-(l)-oxi]-2-hidroxipropiIamino}-propilamint 50 ml etilalkoholban és 15 ml vízben feloldunk és ezt az oldatot 5,75 g S-metil-izotiokarbamidszulfáttal visszafolyató hűtővel ellátott edényben, kevertetve, 10 órán át forraljuk. Ezután a pH-t 10%-os kénsavval beállítjuk 4—5-re, a kivált szulfátot elkülönítjük, majd vízzel és acetonnal mossuk. Kitermelés: 6,5 g, a szulfát olvadáspontja 290— 293 C (bomlás). A jobban oldódó oxalát-vegyületté való átalakítás úgy történik, hogy nátriumhidroxiddal és kloroformmal összekeverjük, még háromszor kloroformmal kirázzuk, az egyesített kloroformos exiraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó anyag alkoholos oldatát alkoholos oxálsav-oldattal megsavanyítjuk (pH 4—5). A kikristályosodó oxalátot elkülönítjük, majd vízből átkristályosítjuk. Kitermelés: 3.7 g, az oxalát olvadáspontja 220 C (bomlás). A kiindulási anyag előállítása: 118 ml 1,3-diaminopropánba kevertetés közben 11,8 g 3-[naftii-(l)-oxi]-2-hidroxi-propilkloridot csepegtetünk. 60 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük, majd a feleslegben levő amint vákuumban kidesztilláljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, háromszor vízzel kirázzuk, a kloroformos fázist káliumkarbonát felett szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó bázist éterben feloldjuk. Alkoholos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, a kapott dihidrokloridot elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk (8 g; olvadáspont 180—193 °C). A bázis előállítása céljából a dihidrokloridot vízben feloldjuk, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és butilalkohollal kirázzuk. A szárítás és bepárlás után nyert maradékot a következő műveletnél közvetlenül felhasználjuk. Az la táblázatban ismertetett 3 általános képletű vegyületeket az 1. példában leírt eljárással analóg módon a megfelelő aminból. Ar—O—CH2—CH(OH)—CH2—NH—(CH2),—NH2 és S-metil-izotiokarbamidból vagy O-metil-izokarbamidból állítjuk elő. A kiindulási anyagok megfelelő mennyiségeit az lb táblázatban ismertetjük. Az lb táblázat negyedik oszlopában feltüntettük az 1. példában leírt eljárástól való néhány csekély eltérést. Az lb táblázat 2. oszlopa szerinti kiindulási anyagok az 1. példában alkalmazott kiindulási anyaggal azonos módon állíthatók elő. 12. példa 3-{3-[2-MetiI-indolil-(4)-oxi]-2-hidroxi-propilamino}-butil-guar.idin (4 képletű vegyület) Az alábbiakban ismertetett eljárással a hidrogénezés után kapott oldatot, mely a 3-{3-[2:metil-indolil-(4)-oxi]-2-hidroxi-propilamino}-butilamint tartalmazza, szűrés után S-metil-izotiokarbamidszulfáttal (3,1 g 13 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
