180716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített amino-alkil guanidinek előállítására
5 180716 6 la táblázat Példa Ar Olvadáspont (szulfát) Kitermelés, g Megjegyzés 2. a 272—274 C 11,3 3. b 778—:279 °C 10,6 4. c 256—258 °C 4,3 H20-ból átkristályosítás 5. d 240—244 C 11,8 H20-ból átkristályosítás 6. Ô 240—241 °C 8,7 7. f 268—270 ~C 13,4 Dihidroklorid: a szulfátból és BaCl2- ból forró vízben Olvadáspont: 123—125 (izopropanolból) 8. g 281—283 C (H20-ból) 19 9. h 233—235 C 2,1 Di-8-klórteofiliinát: 1 mól bázisból és 2 mól 8-klór-teofillinből forró etanolban Olvadáspont: 190—197 °C 10. i 230—234 C 2,6 50%-os metilalkoholból átkristályosítva lb táblázat Példa Kiindulási anvag Ar—O—CH 2—CH(OH ) —CHj—NH h2nhcHj)3 I S-metil-izotio-karbamid (mint szulfát) Más oldószer mint az 1. példában 2. 10,8 g: Ar=a 12,9 g 100 ml etilalkohol+ 30 ml H20 3. 10 g: > il cr 11,95 g 10 ml etilalkohol + 30 ml H20 4. 7,6 g ; Ar=c 3,7 g O-metilizo-karbamidszulfát 25 ml víz 5. 16 g: Ar=d 19 g 200 ml etilalkohol+60 ml H20 6. 16 g; Ar=e 19 g 200 ml etilalkohol+60 ml H20 7. 16,5 g; Ar=f 22,6 g 200 ml etilalkohol+60 ml H20 2 órai főzés 8. 16,5 g; Ar=g 22,6 g 200 ml etilalkohol+60 ml H20 9. 6 g; Ar=h 6,35 g 60 ml etilalkohol+20 ml H20 10. 10 g; Ar=i 10 g 100 ml etilalkohol + 30 ml H20 vízben) 10 órán át forraljuk. Ezután hígított kénsavva! a pH-értéket 5-re beállítjuk, majd 10 órán át állni hagyjuk. A terméket elkülönítjük és vízből átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,9 g, a szulfát olvadáspontja 242— 244 °C (1 mól vizet tartalmaz). A kiindulási anyag előállítása: 34,4 g l-[2-me!il-indolil-(4)-oxi]-2,3-epoxi-propánt 31 g l-benzilamino-3-amino-butánnal együtt (1,3-diaminobutánból és benzilkloridból káliumkarbonát jelenlétében és a reakció végén frakciónak vákuumdesztillációval előállítva, Kp 0,1 mm 95—96 CC) 250 ml dioxánban 4 órán át forrási hőmérsékleten tartva átalakítjuk. Vákuumban dcsztillációt végzünk, és a visszamaradó anyagot etilacetátban feloldjuk. Az eíilacetátos oldatot vizes borkősav oldattal többször kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat 20%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és végül ötször diklórmetánnal kirázzuk. Nátriumszulfáttal történő szárítás után szűrjük, majd rotációs párologtatóval bepároljuk. Ezután a maradékot 75 ml acetonban feloldjuk és acetonos maleinsav oldattal elegyítjük (11,5 g 50 ml acetonban). Következő nap a terméket elkülönítjük, etilalkohollal mossuk és szárítjuk. 13,5 g így nyert maleátot (olvadáspont 162— 164 °C), vízben felvesszük, az oldatot 10%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd éterrel kismennyiségű etilalkohol hozzáadása mellett, többször kirázzuk. Nátriumszulfáttal történő szárítás után desztillációt végzünk, majd a visszamaradó bázist etilalkoholban feloldjuk. 0,7 g 10%-os palládium-szén hozzáadása után 60 °C hőmérsékletnél hidrogénezünk. Az így előállított 3-{3- -[2-metil-indolil-(4)-oxi]-2-hidroxi-propilamino}-butilamint izolálás nélkül direkt módon a továbbiakban felhasználjuk. 13. Példák gyógyszerkészítésre Injekció 5 mg 5. példa szerinti vegyületet 200 mg propilénglikolban oldunk és az oldatot vízzel 2 ml térfogatra kiegészítjük. Szűrés után ampullába töltjük. 50 55 60 65 3
