180708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 1,2,4-oxadiazin-származékok előállítására
3 180708 4 általános képletű szekunder-amint is felhasználhatjuk. Szerves oldószerként ezen kívül felhasználhatunk aromás szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt, xilolt vagy ez utóbbiak halogénezett származékait, mint klórbenzolt, diklórbenzolt stb. Savmegkötőszerként alkalmazhatjuk a feleslegben felhasznált szekunder-amint vagy alkáli-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrogénkarbonátokat stb., a kilépő sav közömbösítése céljából. Az I általános képletű vegyíiletet önmagukban ismert feldolgozási módszerekkel, mint kristályosítás, extrakció stb. útján különíthetjük el, kívánt esetben savaddíciós vagy kvaterner sóikat képezzük. A kiindulási anyagként felhasznált II általános képletű vegyületeket a megfelelő 6-hidroximetil-l,2,4-oxadiazin-származékokból halogénezéssel, illetve szulfonsav-halogenidekkel végrehajtott acilezéssel állíthatjuk elő [Chem. Bér. 108, 1911 (1975)1. A h) eljárásunk foganatosításakor a reakciót előnyösen vizes alkáli-hidroxid-oldatban, mint kálium- vagy nátrium-hidroxid-oidatban hajtjuk végre a reakcióelegy forráspontján. A kiindulási IV általános képletű vegyijletek oldékonyságának növelése céljából a reakciót alkáli-hidroxidok vizes oldatának és vízzel elegyedő szerves oldószerek, mint etanol, metanol, dioxán stb. elegyében hajtjuk végre kívánt esetben. Az T általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módon, kristályosítás, extrakció stb. segítségével izolálhatjuk, kívánt esetben savaddíciós vagy kvaterner sóikat képezzük. A kiindulási alapanyagként használt IV általános képletű vegyületeket — melyek új vegyületek — a szintén új VI általános képletű vegvületekből halogénezőszerekkel, mint tionil-klorid, foszforpentaklorid, foszforoxiklorid stb., önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A VI általános képletű vegyületeket pedig a Chem. Bér. 108, 1911 (1975) alatti publikációban ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő, például a VII és III általános képletű vegyületek reagáltatásával. A c) eljárásunk foganatosításakor az acilezési reakciót szerves oldószerekben, előnyösen savhalogenidekkel, savanhidridekkel, savazidokkal hajtjuk végre. Találmányaink tárgya másrészről eljárás az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az I általános képletű vegyületeket és sóikat nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas szerves és/vagy szervetlen hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve különböző gyógyászati készítménnyé mely lehet szilárd, például tabletta, drazsé stb. vagy oldat vagy emulzió — készítjük ki. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. 5,0 g 3-Fenil-6-klórmetil-5,6-dihidro-4H-l,2,4-oxadiazinhoz [Chem. Bér. 108, 1911 (1975)] 37 ml ciklohexil-amint adunk, a reakcióelegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A ciklohexil-amin feleslegét vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk, felforraljuk, a nem oldódó részt forrón szűrjük. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, a maradékot izopropanolban oldjuk, az oldatot sósavgáz bevezetésével savanyítjuk. 4,0 g 3-fenil-6-ciklohexil-aminometil-5,6-dihidro-4H-l,2,4-o\adiazin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 240—244 °C (bomlik) (izopropanolból). Analízis a Ci6H25N3OCl2 képletre: számított: C=55,49%: H 7.28%; N=12,14%; Cl = 20,48%; talált: C=55,27%: H=7,40%; N=12,04%: Cl = 20,25%. LD50=51 mg/kg iv. egéren. A vegyület altatott macska vérnyomását 20" ó-kai csökkenti 2,5 mg/kg iv. dózisban a szer beadását követően 10 perccel. Kutyán 10 mg/kg dózisban (iv.) 15%-kal csökkenti a perifériás ellenállást. 5,1 mg/kg dózisban patkány-dextrán-oedema-teszten 15% védőhatást eredményez. 2. 3-Fenil-6-klórmetil-5,6-dihidro-4H-1,2,4-oxadiazin és metil-ciklohexil-amin reakciójával az 1. példában leírt módon állítjuk elő a 3-fenil-6-(N-metil-N-ciklohexil-amino-meti!)-5,6-dihidro-4H-1,2,4-oxadiazin-dihidrokloridot. Op.: 243—246 C (abszolút alkoholból). Analízis a Cl7H27N3OCl2 képletre: számított: C = 56,66%: H = 7,55%: N=ll,66%: Cl 19.68%: talált: C = 57,07% ; FI = 7,91%: N= 11,35%: Cl = 20,09°% 3. 2,0 g 3-Fenil-6-toziloximetil-5,6-dihidro-4H-l,2,4- -oxadiazinhoz 30 ml klórbenzolt és 3 ml metil-ciklohexil-amint adunk, a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűlés után kivált terméket szűrjük, etilacetátban oldjuk, az oldatot sósavas alkohollal savanyítjuk. 1,1 g 3-fenil-6-(N-metiI-N-ciklohexil-amino-metil)-5,6-dihidro-4H-l,2,4- -oxadiazin-dihidrokloridot kapunk, mely a 2. példában leír termékkel tulajdonságaiban megegyező. 4. 50,6 g 3-Fenil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinoIil)-2-klór-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridhoz 300 ml 96%-os alkoholt és 300 ml 10%-os nátrium-hidroxidot adunk a reakcióelegyet másfél órán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezt követően az alkoholt vákuumban lepároljuk. Lehűtésre 33,9 g 3-fenil-6-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-2-metiI)-5,6-dihidro-4H-l,2,4-oxadiazin kristályosodik ki. Op.: 187— 189 ~C (abszolút alkoholból). Analízis a C19H2lN30 képletre: számított: C = 74,24%; H=6,89%: N = 13,67%; talált: C=74,50%; H=7,06%: N= 13,59%. A termék dihidrokloridját izopropanolos oldatból sósavgáz-bevezetéssel választjuk le. Op.: 240 CC. Analízis a C19Fl23N3OCl2 képletre: számított: Cl =18,65%: talált: Cl = 18,95%. LD;(j=332 mg/kg per os egéren, 52,8 mg/kg iv. egéren. A vegyület 10 mg/kg dózisban 181%-ra növeli kutyán az artéria femoralis átáramlást a szer beadását követően 2 perc múlva, ami 246%-os lokális érvezető képességnek felel meg (kontroll: 100%). Ugyanezen körülmények közt a kísérlet előtti vérnyomást az eredeti érték 72%-ára csökkenti le, a perctérfogatot 125%-ra növeli, 127%-ra növeli a koronária átáramlást. A vegyület 4 mg/kg ip. dózisban 59%-kaI fokozta a kiválasztott vizelet mennyiségét patkányon a kontroll csoporthoz viszonyítva. Patkány-dextrán-oedema-teszten 4 mg/ kg iv. dózisban 35%-os védöhatással rendelkezik. 5. 10,5 g 3-Fenil-6-kIórmetil-5,6-dihidro-4H-l,2,4- -oxadiazinhoz 6.7 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint, 6,9 g vízmentes kálium-karbonátot és 80 ml klórbenzolt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
