180700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzimidazol-származékok előállítására
15 180700 16 9,8 g 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon és 4,15 g glikolsav keverékét olajfürdőben 130°-ra melegítjük. 150 perc múlva a reakcióterméket két tétel 3 g 5- -amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon és 1,27 g glikolsav reakcióíermékével együtt 300 ml 2 n sósavban oldjuk és szűrjük. A szűrlet pH-ját alkalikusra állítjuk, a kiváló olajat háromszor extraháljuk etilacetáttal, a szerves extraktumot kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A barna olajos maradék spontán kristályosodik, etilacetátbói kristályosítjuk át. Az így keletkezett 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanol 141,5—142,5°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 21,4 g 4-klór-2-metil-5-nitro-butírofenon és 250 ml 33/o-os etanolos metilaminoldat keverékét szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos kiindulási anyag lassanként feloldódik, eközben sárga elszíneződés lép fel. A reakció enyhén exoterm, ezért vízfürdővel hűtjük, hogy a metilamin elillanását megakadályozzuk. 20 perc múlva tiszta oldatot kapunk, melyből azután csapadék kiválás indul meg. A reakcióelegyet 16 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz körülbelül 1000 ml dietilamint, jeget és nátriumkarbonátot adunk, összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt kétszer mossuk vízzel, majd a vizes oldatot dietiléterrel ismét extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és körülbelül 300 ml térfogatúra pároljuk be, majd 100 ml petroléterrel hígítjuk és lehűtjük. A sárga, kristályos 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenon kiválik, melyet szűrünk, petroléterrel mosunk, és levegőn szárítunk. Olvadáspontja: 107—108°. 4,7 g 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenon 40 ml dioxánnal készített oldatát vízzel hígítjuk, visszafolyásig forraljuk, majd 10 perc alatt 16 g nátriumditionit 170 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióelegy sárga színe elhalványodik. Még 15 percen át forraljuk visszafolyatás közben, a pH-t körülbelül 30 ml 6 n sósav hozzáadásával 3 értékre állítjuk, és további 15 percen át forraljuk visszafolyatás közben, mialatt a kéndioxid eltávozik. A reakcióelegy pH-ját 2 értékre állítjuk, még 5 percen át forraljuk visszafolyatás közben, és ezután a dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó oldatból az 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon-hidroklorid válik ki, a szuszpenziót lehűtjük, pH-ját tömény vizes nátriumhidroxidoldattal alkalikusra állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon 126—128°-on olvad. 4. példa 5. példa A 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenonná történő alakítását, melynek során nyers izomerkeverékből is kiindulhatunk, a következőképpen végezhetjük : 241 g nyers klór-metil-nitro-butirofenon (körülbelül 75% 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon tartalmú) 1200 ml etanollal készített szuszpenziójához 1200 ml 33%-os metilaminoldatot adunk. Az exoterm reakció során oldatot nyerünk. A reakcióelegyet 2 napon át hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 600 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és egy órán át melegítjük 80— 90°-on. Ezután jég hozzáadásával lehűtjük, körülbelül 15'-ra, a kristályos csapadékot szűrjük, vízzel utánamossuk, metilénkloridban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, végül ciklohexán és petroléter (forráspont intervallum 60—80°) hozzáadása közben a metilénkloridot lehűtjük, és a 2- -metil-4-metilamino-5-ni(ro-butirofenont szűrjük. Olvadáspontja: 105—1072 59,1 g 2-metiI-4-metiIamino-5-nitro-butirofenpn 1000 ml metanollal készített oldatához 6 g Raney-nikkelt adunk, és 20—25°-on normál nyomáson hidrogénezzük. 16,8 liter hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a kicsapódott részek feloldására enyhén melegítjük, a katalizátort kiszűrjük, 50 ml tömény sósavat adunk hozzá, 3~-ra hűtjük le és szűrjük. így az 5-amino-2-metiI-4-metilamino-buíirofenon-hidrokloridot kapjuk, melynek olvadáspontja: 180' felett van (bomlás közben). 6. példa 1,23 g 5-butiril-l,6-dimetiI-benzimidazol-2-metanol 75 ml aceton és 25 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben egy adagban 1,2 g káliumpermanganátot adunk. A kezdetben enyhén exoterm reakció után körülbelül 30 perc múlva indul meg a mangándioxid kiválása. 4 óra múlva a reakcióelegyhez kis mennyiségű izopropanolt adunk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes szuszpenziót egy diatomaföld készítményen (Hyflo) át szűrjük. A zavaros szűrletet kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumra a továbbiakban nincs szükség. A vizes fázisból csökkentett nyomáson a kloroform utolsó nyomait is eltávolítjuk, majd aktívszénnel derítjük és szűrjük. A szűrlet pH-ját ecetsavval 3—4 értékre állítjuk, eközben az 5-butiril-1.6-dimetil-benzimidazol-2- -karbonsav finom tűs kristályok alakjában válik ki. Ezután lehűtjük a csapadékot, szűrjük, vízzel és dietiléterrel utánamossuk, majd szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. Olvadáspontja 110° felett van (bomlás közben). A termék nátriumsója 275—280°-on olvad vizes acetonból történő átkrístályosítás után. 7. példa 2,9 g 3,4-diamino-valerofenon és 1,5 g glikolsav keverékét két órán át melegítjük nitrogénatmoszférába: lűCE-on. Lehűtés után a reakcióterméket 2 n sósavban oldjuk, aktívszénnel derítjük az oldatot, majd egy diatomaföld készítményen (Hyflo) át szűrjük, és a szűrlet pH-ját tömény vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával alkalikusra állítjuk. A kristályos csapadékot szűrjük, vízzel és dietiléterrel mossuk és szárítjuk. Az így keletkezett 5(6)-valeril-benzimidazoi-2-metanol 134— 136=-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állithatjuk elő: 346 ml klórbenzol és 120 g valerilklorid keverékéhez szobahőmérsékleten 1 óra alatt részletenként 147 g alummiumkloridot adunk, és egyidejűleg 70°-ra melegít-5 10 15 20 25 3C 35 4(i 45 50 55 60 65 8
