180688. lajstromszámú szabadalom • Módosított eljárás 6-fenil-acetamido- 2,2-dimetil-penam-3- karbonsav-2-(dimetil-amino)-etil-észter-hidrojodid előállítására
183688 4 rodukciós kísérletet szabadalmi leírásunk 2. példájában részleteztük. Kísérleteink alapján feltételezzük, hogy a reprodukciós kísérleteink eredménytelenségének oka az lehet, hogy a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetü-penam-3-karbonsav hasonlóan az összes béta-laktám gyűrűt tartalmazó természetes vagy félszintetikus penicillinhez, savas közegben bomlást szenved. E bomlás során a béta-laktám gyűrű felhasad a megfelelő penicilloesav képződése közben. (J. R. Robinson, R. B. Woodward and R. Robinson: The Chemistry of Penicillin, Princeton University Press (Princeton N. J./1949, 535, 656 p.) Ezt támasztja alá azon megfigyelésünk, hogy az említett számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 3. példájának reprodukciója során a reakcióelegyben mért penicilloesav bomlástermékre jellemző, 320 nM-nél mért extinkció érték 100-szotosa volt az általunk kidolgozott módszernél tapasztaltnak, továbbá az is, hogy eljárásunk alkalmazásával a céltermék jó hozammal, 85%, bomlásterméktől mentesen keletkezik, amelyet jelez a 320 nM-nél mért alacsony extinkció érték - 0,02 - is. Ezen meggondolás alapján a vegyület előállítására irányuló kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy az észterképződés elvégezhető a megfelelő penam-3-karbonsav sónak dimetil-amino-etil-klorid-hidroklorid reakciójával olymódon, hogy a rendszer elsavasodását valamilyen alkalikus vegyület, célszerűen szilárd nátrium-karbonát jelenlétében tompítjuk. Ezáltal megakadályozzuk a penam-3-karbonsav származék bomlását - nevezetesen a béta-laktám gyűrű felhasadását - s ilymódon az eljárás igen magas kitermeléssel megvalósítható. Kísérleteink során azt találtuk továbbá, hogy ha a képződött észtert kiextraháljuk a vízzel hígított reakcióelegyből, az mind a kiindulási sótól, mind pedig a képződött savas intermedierektől megtisztítható, s a keletkezett tiszta oldatból az észter hidrojodid-sója tiszta formában kipreparálható. A találmány lényege tehát az, hogy a 6-fenil-acet-amido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavsónak és a diametil-amino-etil-halogenid-hidrohalogenidnak a reakcióját dipoláris apiotikus oldószerben, valamilyen savmegkötőként használatos alkálifémsónak jelenlétében végezzük, majd a kapott reakcióelegyből a képződött észtert vízzel való hígítás után butil-acetátos extrakcióval vonjuk ki, és a vízmentesített oldatból az észter hidrojodidját alkálifém-jodid és ecetsav reakciójával képezzük, amelyet szűrés után vizes etil-alkoholból történő átkristályosítással tisztítunk. Megállapítottuk, hogy a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavsóként, mint kiindulási vegyületként alkalmazhatók az alkálifémsók, vagy aminsók. A dimetil-amino-etil-halogenid hidrohalogenidsóként pedig mind a bróm, mind a klórszármazék számításba jöhet. A reakciót vízmentes közegben végezzük, valamilyen dipolárís aprotikus oldószerben, célszerűen dimetil-formamidban. Kísérleteink szerint azonban e célra a dimetil-acetamid is megfelelőnek bizonyult. Az észterképzó'dési reakció során az oldat savasságát tompítani szükséges ahhoz, hogy elkerüljük a penamváz inaktiválódását. Azt találtuk, hogy erre a célra legalkalmasabb a vízmentes nátrium-karbonát alkalmazása, amely szilárd fázisban van jelen végig a reakcióban nagy feleslegben, és amelyet a reakció végén szűréssel távolítunk el. A butil-acetátos extrakció során az el nem reagált kiindulási vegyületektől, az alkalmazott reaktánsoktól távolítjuk el a képződött észtert, amely nem só jellegű, hiszen az észterezési reakció során a bázisos észterről a savas rész leválik. A reakcióelegynek vízzel történő hígításával az összes szennyező anyagok a vizes fázisba kerülnek, míg a számunkra értékes rész a butil-acetátos fázisban marad. Ezen szerves oldószeres fázisunk szárítása után az észter 3 hidrojodidsója kicsapható. Felismerésünk szerint minimális mértékű bomlást úgy érhetünk el, ha a hidrogén-jodidot nem vizes oldatban használjuk, hanem alkálifém-jodidból ecetsavval szabadítjuk fel a reakció közben. Ahhoz, hogy gyógyászati célra alkalmas tisztaságú terméket nyerjünk, szükségessé válik a nyerstermék átkristályosítása, amelyet etil-alkohol víz 1: 1 arányú elegyéből végzünk. Ily módon olyan minőségű terméket kapunk, amelynek csaknem minden mutatója irodalmi értékű. A találmány tárgyát képező vegyületet szarvasmarha tőgybetegségének gyógyítására szolgáló injekciós gyógyszerkészítmény alapanyagaként használjuk fel. Ezen vegyület intramuszkulárisan alkalmazva ugyanis nagyfokú penicillinszint emelkedést okoz mind a vérben, mind a tejben, s alkalmazásával a laktáció ideje alatti tőgygyulladás elleni védekezés leegyszerűsödik. A találmány szerinti eljárást és annak gyakorlati kivitelezési módját az alábbi példaként ismertetett leírásban mutatjuk be részletesen anélkül, hogy találmányunkat arra korlátoznánk. 1. példa Zománcozott, keverővei ellátott, fűthető autoklávba bemérünk 18,6 kg (29 MldE) 6-fenü-acetamido-2,2-dimetüpenam-3-karbonsav káliumsót, 10,8 kg dimetil-amino-etil-klorid hidrokloridot, 5,3 kg vízmentes nátrium-karbonátot és 150 liter dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 2 órán át tartjuk 60 °C hőmérsékleten, állandó keverés közben. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az el nem reagált nátrium-karbonátot kiszűrjük, és hozzáadunk 250 liter butü-acetátot és állandó keverés közben tovább hűtjük -7-8°-ra. Miután az elegy azt a hőmérsékletet elérte, hozzáadunk 0-2 °C-ra lehűtött 100 liter ionmentes vizet, további hűtés mellett néhány percig kevertetjük, és ülepítés után elválasztjuk a két fázist. A butü-acetátos fázist vízmentesítjük fagyasztással, majd a jég kiszűrése után egy saválló acélból készült készülékben kicsapjuk belőle az észter hidrogén-jodidsóját. A kicsapást 10° alatti hőmérsékleten végezzük úgy, hogy az oldathoz keverés közben hozzáadunk 15 liter vízben oldott 8,3 kg kálium-jodid és 15 liter ecetsav elegyét. További 1 órás kevertetéssel tesszük teljessé a termék leválását, majd szűrőcentrifugán elválasztjuk az anyalúgtól. A kristályokat kétszer felszuszpendálva 40-40 liter vízmentes etü-alkohollal átmossuk. Szárítószekrényben 50°-on megszárítjuk. Az így kapott nyersterméket, amely kb. 25 kg átkristályosítjuk. Visszafolyós hűtővel ellátott készülékben bemérünk a nyerstermék súlyának megfelelő 7,5-szeres térfogatú etil-alkohol víz 1:1 arányú elegyét. Az elegyet forrásig melegítjük, majd hozzáadjuk a nyersterméket és gyorsan leszűrjük. Állandó kevertetés közben 0-5°-ra hűtjük. A kivált készterméket leszűrjük és 2X 25 liter hideg vízmentes etü-alkohollal mossuk. Szárítószekrényben 50°-on szárítjuk. A kapott termék súlya: 22,3 kg, kitermelés: 85,6%. Szín: PhHg. VI. szerint Z2 Extinkció (320 nM: 0,02 pH: 4,5 Rf: 0,48 (vékonyréteg Szulfáthamu: 0,05% kromatográfiásan) op: 200 °C kieselgelen Hatóanyag: 99,8% (1110 MldE) benzol-metanol 8 : 2 elegyében futtatva 2. példa (2 754 297 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 3. példa reprodukciója) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 2
