180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
1? 180651 20 öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, 10,3 g mennyiségben fehér üveges csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. b) l-(3-Acetiltio-3-benzoii-propioniI)-L-pro!in Keverés közben 1,25 g kálium-tioacetát 20 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 3,54 g, az a) részben ismertetett módon előállítható l-(3-bróm-3-benzoil-propionil)-L-prolín 20 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. Ä szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 2,9 g terméket kapva üveges csapadékként. Ebből a csapadékból 2,3 g-ot szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etil-acetát, hexán és acetát 75: 25: 2 arányú elegyét használva, így 1,07 g mennyiségben 41% halványsárga üveges csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Forgatóképessége Md ——62° ± r (c = 1,02, etanol). 19. példa l-(3-Benzoiltio-3-benzoil-propionil)-L-prolin 440 mg nátrium-hidrid ásványolajjal készült és hexánnal kétszer mosott diszperziójához 1,6 g tiobenzoesav 25 ml etanollal készült oldatát adjuk, majd az így kapott keveréket 30 percen át keverjük és ezt követően 3,54 g l-(3-bróm-3-benzoil-propionil)-L-prolint adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd all. példában ismertetett módon feldolgozzuk, üveges csapadékként 35%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapva. Forgatóképessége [a]^3= = - 30° ± 10 (c=0,965, etanol). 20. példa l-[3-Benzoiltio-3-(4-fluor-benzoil)-propionil]-L-prolin a) 1 -[3-Bróm-3-(4-fluor-benzQÍl)-propiopil]-L'proltn 10,26 g, a 17. példában ismertetett módon előállítható l-[3-(4-fluor-benzoil)-propionií]-L-proíin 100 ml ecetsavval készült oldatához 3 csepp 30%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatot, majd cseppenként 5,6 g elemi bróm 20 ml ecetsavval készült oldatát adjuk és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet eredeti térfogatának harmadára bepároljuk, majd jég és víz elegyébe öntjük és az így kapott vizes elegyet diklór-raetánnal extraháljuk. Az extraktumot kétszer vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal njossuk, magnézium-szulfát fölött sűrítjük és vákuumban közepes erősségű melegítés közben bepároljuk. Az ekkor kapott fehér üveges csapadékot az edényből kikaparjuk, 12,2 g mennyiségű fehér port kapva. Ezt azután etil-acetát, hexán és ecetsav 75 : 25 : 2 arányú elegyében oldjuk, majd az így kapott oldatot felvisszük egy 42,6 mm x 508 mm-es, szilikagélből készült oszlopra és ezután az említett oldószerrendszerrel eluálást végzünk, 100 ml-es frakciókat szedve 300 ml-es előfrakció leszedése után, illetve 4QP ml-es végtérfogatot hagyva. A 2., 5. és 6. frakciókat összeöntjük, majd újra kromatografáljuk pontosan az előzőekben ismertetett módon. Az ekkor kapott 2. frakcióból 2,0 g mennyiségben fehér üveges csapadékként az a) lépés szerinti címadó vegyület különíthető el. b) l-[3-Benzoiltio-3-(4-fluor-benzoil)-propionil]-L-prolin 440 mg, 2-szer hexánnal mosott ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz cseppenként hozzáadjuk 1,6 g tiobenzoesav 25 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután hozzáadunk 3,7 g az a) lépésben ismertetett módon előállítható l-[3-bróm-3-(4-fluor-benzoil)-propionil]-L-prolint. Az így kapott reakcióelegyet all. példában ismertetett módon kezelve 3,81 g (37%) mennyiségben fehér üveges csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Forgatóképessége [a]“ = — 55° ± 1° (c=0,958, etanol). 21. példa l-[3-(4-Bróm-benzoil)-propionií]-L-proIín-terc--butilészter- 8 °C-on jeges-sós fürdőben 1,285 g 4-bróm-benzoil-propionsav és 0,5 ml trietil-amin 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,48 ml klórhangyasav-etilészter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott keveréket — 5 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután cseppenként beadagoljuk 855 mg L-prolin-terc-butilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az ekkor kapott oldatot jeges-sós fürdőben 30 percen át keverjük, ezután pedig szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet jég és víz keverékébe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, ezután pedig normál sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, olajat kapva. Ezt az olajat kis mennyiségű dietil-étert tartalmazó hexánból kristályosítjuk. Az ekkor kapott szürkésfehér csapadékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk, 505 mg mennyiségbe» 7Ó— 71 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapva 40%-os hozammal. 22. példa J-{3-(4-bróm-benzoiI)-propk>nil3-L-prolin-metilészter Keverés közben 5,14 g 4-bróm-benzoil-propionsav és 2,78 ml trietil-amin 50 ml tetrahidrof uránnal készült oldatát metanolos-jeges-sós fürdőben —15 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk cseppenként 1,9 ml klórhangyasav-etílészter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és az így kapott reakcióelegyet —10 °C-on 30 percen át keverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
