180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
21 «0651 22 3,32 g prolin-metilészter-hidrpklorid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát 15 percen át 2,78 ml trietil-aminnal kezeljük, majd szűrjük és a szdírletet cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított oldathoz, a beadagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét — 5 °C alatt tartva. A reakcíóelegyet ezután az említett fürdőben keverjük 30 percen át, majd 1' óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcíóelegyet 300 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel, majd normál sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, olajat kapva. Ezt azután 30 60 °C forráspontú petroléterrel eldörzsöljük, majd a kapott csapadékot açeton és hexán elégyéből átkristályosítjuk. Így 2,09 g mennyiségben 84—86 °C olvadáspontú fehér kristályok aíakjábán a cím szerinti vegyületet kapjuk 72%-os hozammal. 23. példa 3-(4-Bróm-benzoiI)-propionsav-hidroxiszukcinimidoészter 41,2 g diciklohexil-karbodiimid 150 ml dioxánnal készült oldatát hozzáadjuk 51,4 g 4-bróm-benzoíl-propionsav és 23 g N-hidroxi-szukcinimid 250 ml dioxánnal készült oldatához, majd az Így kapott reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnál eldörzsöljük, majd az ekkor elkülöníthető csapadékot 130 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz 120 ml 30—60 °C forráspontú petrolétert adunk, zavaros elegyet kapva. Jeges fürdőben végzett hűtéskor 31,1 g mennyiségben 127—129 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyület különíthető el. '24. példa 1 -l3-(4-bröm-benzoiI)-propioniI]-L-prolin-metilészter :3,54 g, a 23. példában ismertetett módon előállítható 3-(4-bróm-benzoil)-propipnsav-hidroxiszukcmimidoészter és 1,66 g prolin-metilészter-hidroklorid 10 ml acetonitrillel készült oldatához 1,75 ml diizoprópíl-etil-ammt adunk, majd az így kapott reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután vákuumban bepároljuk. À maradékot diklór-metáiibán oldjuk, majd a kapott oldatot normál sósavoldattal mpssuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott gyantát hexánnal eíÖprzsöljuk, majd a kapott csapadékot aceton és hexán elegyéból átícristályósltjuk. így 2,01 g mennyiségben 78—82 °C olyadáspontú fehér csapadék formájában a dm szerinti vegyületet kapjuk. 25. példa l-[3-(4-bróm-benzoil)-pTopioníI]-L-prolin-metilészter A 24. példában ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként diizopropil-etil-amin helyett 21,8 ml trietil-amint, illetve 27,3 g 3-(4-bróm-benzoil)-propionsav-hidroxiszukcinimidoésztert, 13,0 g prplin-metilészter-hidrokloridot és 150 ml acetonitrilt használunk. így 16,6 g mennyiségben 83—85 °C olvadásppntú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 26. pélpa l-[3-(4-Brómbenzoil)-3-merkapto-propionil]-L-prolin aj l-[3-(4-brôm-benzoiI)-3-brôm-propioniI]-L-prorm-metilészter 3,52 g, a 25. példában ismertetett módon előállítható 1 -[3-(4-bróm-benzoiÍ)-propionírj-L-prolin-metilészter 50 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,51 ml elemi bróm 20 ml szén-tetrákloriddal készült oldatát. 30 perc elteltével 2 csepp 30%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adagolunk, majd a reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a képződött gyantáról az oldószert dekantáljuk, a gyantát pedig diklór-metánban oldjuk. A kapott oldatot kétszer vízzel, majd egyszer nátrium-klprid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, 3,87 g mennyiségben gyanta formájában, a lépés címadó vegyületét kapva. b) 2-{a-[(2-Metoxikarbonil-l-pirrolil-karboniI)-metiIJ-4-bróm-benzoiI-metIltio}-1 -metil-piridinium-bromid 7,5 g l-[3-(4-bróm-benzoil)-3-bróm-propioníl]-L-prolin-meülészter 50 ml acetonitrillel készült oldatához 2,1 g l-metil-2-(lH)-piridintion 30 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután vákuumban bepároljuk, fehér színű üveges csapadékot kapva. Ezt azután dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a kapott szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt csapadékot pedig dietil-éterrel, majd 30—60 °C forráspontú petroléterrel mossuk. így 8 g mennyiségben krém színű porként a lépés címadó vegyületét kapjuk. c) l-[3-(4-Bróm-benzoil)-3-merkapto-propíonil]-L-proíin A b) lépésben ismertetett módon előállított végyületbpl 5,2 g-ot 50 ml vízzel szuszpendálunk, majd a szuszpenziót kloroformmal extraháljuk. Az extrajctumot bppároljuk, gyantát kapva, amelyet 5Ó ml nonnai nátrium-hidrpxid-oldat hozzáadás^ után szobahőmérsékleten 3 órán át keverünk. Á reakcíóelegyet ezután kloroformmal mossuk, majd sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, üveges csapadékot kapva. Ezt azután hexánnal eldörzsöljük, cser színű amorf csapadékot kapva. Az utóbbit Celite márkanevű anyagon megosztásos kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként heptán, etií-acetát, metanol és víz 55: 45 : Í5 :1 arányú elegyét használva. A 3. frakció adja az előállítani kívánt vegyületet 539 mg (14%) mennyiségű cser szípü üveges csapadék formájában. Forgatóképessége Ia|j> = — -50° :l: 13 (c—1,1, etanol). 5 1Ö 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
