180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
V általános képletű aktivált származékok előállításához, mind az L-prolinnal vagy valamelyik származékával végzett kondenzálási művelethez alkalmazható reakcióparaméterek — például az idő, a hőmérséklet vagy az oldószer minősége — a szakirodalomból jól ismertek. Általában a reagáltatást 0 °fc és 53 °C közötti hőmérsékleten 1—24 órán át olyan oldószerekben hajtjuk végre, mint például a tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy a toluol. A következő táblázatban a baloldali oszlopban néhány jellegzetes, peptidkötést létesíteni képes reagenst, míg a jobboldali oszlopban az ezeknek megfelelő maradékokat soroljuk fel. Reagens —Y N-hidroxi-ftálimid XXV képletű csoport diciklohexil-karbodiimid XXVI képletű csoport N,N'-karbonil-diimidazol XXVII képletű csoport klórhangyasav-benzilészter XXVTTT képletű csoport N-hidroxi-szukcinimid XXIX képletű csoport aktivált észter —S—Aryl vegyes anhidrid —S02—Aryl, XXX vagy XXXI általános képletű csoport Az előzőekben említetteken túlmenően számos más ismert, peptidkötést létrehozni képes reagens, például telítetlen éterek, a-klór-vinil-etiléler, etoxi-acetilén, keténiminek és keiének, aciloxi-foszfónium-ionok, EEDQ, szilícium-tetraklorid vagy 1,2-oxazolium-sók hasznosíthatók. Ezek mind egy karbonilcsoportot aktiváló maradékot (—Y) adnak és így mind felhasználhatók egy IV általános képletű vegyület V általános képletű vegyületté való átalakítására. Az ilyen átalakítások esetén használható reakcióparamétereket számos szakirodalom, például a Klausner és Bodansky: Synthesis, 1972. szeptember, 453—463 o. szakirodalmi hely ismerteti. Az V általános képletű vegyületeknek a megfelelő VI általános képletű 3-(X-szubsztituáIt)-propionsavszármazékokká vagy 4-(X-szubsztituált)-vajsáv-származékokká — amelyekben X jelentése a korábban megadott, vagyis valamilyen kilépő csoport — való átalakítását önmagában ismert módon végezhetjük. Például a klór-, bróm- vagy jód-származékok úgy állíthatók elő, hogy valamely V általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, például N-klór-, N-bróm- vagy N-jód-szukcinimiddel kezelünk 25—75 °C-on 12—24 órán át oldószerben, például kloroformban, szén-tetrakloridban, ecetsavban vagy dioxánban. Az X helyén —S—R csoportot hordozó származékok pedig a halogén-származékokból állíthatók elő úgy, hogy az utóbbiakat szokásos körülmények között egy alkálifém-szulnddal reagáltatjuk. Az X helyén —S02—R csoportot hordozó származékok pedig az X helyén —S—R csoportot hordozó származékok oxidálószerekkel, például metaperjódsavval 10—100 °C-on 1—24 órán át egy inert oldószerben végzett oxidálása útján állíthatók elő. A IV általános képletű vegyületek átalakíthatok továbbá Y helyén XXIII vagy XXIV általános képletű csoportot hordozó V általános képletű vegyületekké is, amelyeket azután a VI és a VII általános képletű közbenső termékeken át alakítunk az la általános képletű vegyületekké. Alternatív módon az Y helyén karboxilcsoport megvédésére alkalmas csoportot hordozó V általános képletű közbenső vegyületek alakíthatók át VI vagy Vll általános képietű közbenső termékekké, amikor az Y védőcsoportot eltávolítjuk, majd az Y helyén hidroxilcsoportot hordozó VI vagy VII általános képletű közbenső terméket L-prolinnal vagy egy L-prolinszármazékkal kapcsoljuk. Az R2 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó IV általános képletű omega-aroil-alkánsavak egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így a megfelelő D- és L-izomerek a racém elegyek rezolválása útján állíthatók elő. A rezolvált izomerek karboxilcsoportjának aktiválása útján olyan V általános képletű közbenső termékek állíthatók elő, amelyekben az R2 csoportot hordozó szénatom D- vagy L-konflgurációjú. Az V általános képletű rezolvált vegyületek VI általános képletű reakcióképes közbenső termékekké való átalakításakor diasztereoizomer vegyületeket kapunk. Mindegyik diasztereoizomer ezután a megfelelő VII általános képletű vegyiiletté alakítható. Alternatív módon az R2 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot hordozó IV általános képletű racém vegyületek közvetlenül L-prolinnal vagy egy L-prolin-származékkal kapcsolhatók, olyan V általános képletű vegyületeket kapva, amelyek diasztereoizomer formákban létezhetnek és ezekre hagyományos módon szeparálhatók. így például az l-(3- -benzo-1 -1 metil-propionil)-L-prolin diasztereoizomer formái elválaszthatók az egyik diasztereoizomer preferenciáit kristályosítása, majd az anyalúgból a másik diasztereoizomer elkülönítése útján. Ilyen módon tehát VI általános képletű diasztereoizomerek állíthatók elő és alakíthatók a megfelelő la általános képletű végtermékekké. Valamely VI általános képletű reakcióképes közbenső terméket például valamely XXXII általános képletű tiosav — amelynek képletében R/ hidrogénatomot vagy fenil- vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent — anionjával vagy egy másik, merkaptocsoport bevitelére alkalmas ágenssel (például H—R[ általános képletű reagensekkel) reagáltatunk. Ebben a helyettesítési reakcióban célszerűen alkalmazhatók tiosavak olyan anionjai, illetve olyan, merkaptocsoport bevitelére alkalmas ágensek, amelyek alkálifémionokkal (például kálium- vagy nátriumionnal), alkáliföldfémionokkal (például kalcium- vagy magnéziumionokkal) és szerves bázisokból (például ammóniából vagy trialkil-aminokból) származó ionokkal képzett sókból származtathatók le. Az acilcsoport hidroxilaminnal, ammónium-hidroxiddal vagy híg szervetlen bázisokkal végzett eltávolítása útján olyan la általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R, merkaptocsoportot jelent. Megfelelően megválasztott reakciókörülmények között az X helyén —S—R csoportot és Y helyén XXIV általános képletű csoportot hordozó VI vagy VII általános képletű vegyületek közvetlenül Rt helyén merkaptocsoportot hordozó la általános képletű termékekké alakíthatók a merkaptocsoport védőcsoportjának lehasitása útján. így például az R helyén például terc-buíil-, 4-meíoxi-benzil- vagy benziloxi-tiokarbonilcsoporíot tartalmazó VI vagy VII általános képletű vegyületek R-csoportja önmagában ismert módon savas közegben, például hidrogén-bromid és ecetsav elegyét, trifluorecetsavat vagy higany(II)-trifluoracetátot használva hasítható le. Az Y helyén XXIII általános képletű csoportot, illetve R' helyén karboxil-védőcsoportot hordozó VTI általános képletű vegyületek R5 helyén hidrogénatomot 5 10 15 20 25 30j 35 40 45 50 55 60 65
