180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
11 180651 12 hordozó la általános képletű termékekké a karboxilvédőcsoport szokásos körülmények között végzett eltávolítása útján alakíthatók át. Általában előnyösnek bizonyulnak azok a karboxil-védőcsoportok, amelyek savas közegben távolíthatók el. így például a terc-butilészter védócsoportok lehasíthatók trifluorecetsavval vagy vizes trifluorecetsavval 0 =C és 50 °C között 1—24 órán át végzett kezelés útján. A trimetil-szilil- és a 2-trimetilszilil-etilcsoportok is önmagában ismert módon távolíthatók el. Az A reakcióvázlatban ábrázolt reagáltatások végrehajthatók R5 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó észterekkel is, olyan la általános képletű végtermékeket kapva, amelyekben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az R3 helyén például terc-butilcsoportot hordozó la általános képletű végtermékekből ugyanakkor az észterezőcsoport például trifluorecetsavval végzett kezelés útján eltávolítható, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó la általános képletű terméket kapva. Az új Ib általános képletű vegyületek a B reakcióvázlatban, míg az új Ic általános képletű vegyületek a C reakcióvázlatban ábrázolt módon állíthatók elő. Mindkét reakcióvázlatban R,, R2, R5, ARYL és Y jelentése a korábban megadott. Ezeknek a reakcióvázlatoknak az értelmében tehát egy alkalmas helyettesített VIII általános képletű ómega-aroil-akrilsavat, XI általános képletű ómega-aroil-krotonsavat vagy XIV általános képletű 3-aroil-3-buténsavat IX, XII vagy XV általános képletű, a karbon ílcsoporton aktivált származékká alakítunk. Az ezeknek a származékoknak az előállításához alkalmazott reakcióparaméterek, például a reakcióidő, hőmérséklet vagy az oldószer minősége önmagukban ismertek, illetve azonosak a korábban a IV általános képletű vegyületeknek la általános képletű végtermékekké való átalakításánál ismertetettekkel. A VIII, XI vagy XIV általános képletű szabad savakból a IX, XII vagy XV általános képletű aktivált származékokat az ugyancsak korábban már ismertetett, peptidkötést létesíteni képes reagensek valamelyikével állítjuk elő. Az Y helyén peptidkötést létesíteni képes reagens maradékát vagy aktivált észtercsoportot hordozó IX, XII vagy XV általános képletű vegyületeket ezután L-prolinnal vagy egy L-prolin-származékkal reagáltatjuk, olyan közbenső terméket kapva, amely Y helyén egy XXIÍI vagy XXIV általános képletű csoportot — amelynek képletében R’ és R5 jelentése a korábban megadott —, illetve a karbonilcsoporttal összefüggésben kettőskötcst tartalmaz. A IX, XII és XV általános képletű vegyületek ezután merkaptocsoport bevitelére alkalmas ágenssel reagáltatva közvetlenül egy Ib vagy Ic általános képletű végtermékké vagy pedig ilyen végtermékekké alakítható X vagy XIII általános képletű közbenső termékekké alakíthatók. A kettőskötés helyzete szabja meg a merkaptocsoport kialakítására alkalmas ágens 1,4-addícióját a reakcióvázlatok tanúsága szerint. A VIII, IX, XIV és XV általános képletű vegyületek esetén a merkaptocsoport kialakítására alkalmas ágens a ketokarbonilcsoporthoz képest az 1,4-heiyzetben, míg a XI és XII általános képletű vegyületek esetén az említett ágens a karboxilcsoporthoz képest az 1,4-heIyzetben addicionálódik. Az e célra alkalmazható ágensek közül megemlíthetjük a hidrogén-szulfidot, a terc-butil-hidrogén-szulfidot és a H—R2 általános képletű vegyületeket; az utóbbiak képletében R2 jelentése a korábban megadott. Előnyös ágensek a hidrogén-szulfid és a XXXII általános képletű vegyületek; az utóbbiak képletében Rg jelentése a korábban megadott. A merkaptocsoport bevitelére alkalmas ágensekkel végzett reagáltatást előnyösen egy inert oldószerben, például kloroformban, diklór-metánban, szén-íetrakloridban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben, toluolban vagy rövidszénláncú alkanolban 0 °C és 100 C közötti hőmérsékleten 1—24 órán át végzett kezelés útján hajtjuk végre. Y helyén XX111 általános képletű csoportot, illetve R' helyén az előzőekben definiált karboxil-védőcsoportot hordozó XX vagy XIII általános képletű vegyületeket a védőcsoport eltávolítása útján alakítunk át R5 helyén hidrogénatomot hordozó I vagy II általános képletű végtermékekké. Védőcsoportként előnyösek azok a karboxilvédőcsoportok, amelyek savas közegben eltávolíthatók. A B és a C reakcióvázlatban ábrázolt reagáltatásokat végrehajthatjuk az L-prolin-észtereivel (R5 jelentése ebben az esetben rövidszénláncú alkilcsoport) is, olyan I vagy II általános képletű végtermékeket kapva, amelyekben R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az Rs helyén terc-butilcsoportot tartalmazó végtermékek esetén az észterezőcsoport eltávolítható trifluorecetsavval vagy vizes trifluorecetsavval végzett kezelés útján, Ib vagy Ic általános képletű szabad savakat kapva. A X és a XIII általános képletű közbenső termékek Ib, illetve Ic általános képletű végtermékekké való átalakítását a VII általános képletű vegyületek la általános képletű vegyületekké való átalakításánál ismertetett módon végezzük. Merkaptocsoport megvédésére alkalmas védőcsoportot tartalmazó származékok szabad merkaptocsoportot hordozó Ib vagy Ic általános képletű végtermékekké alakíthatók a védőcsoport hagyományos módon végzett lehasítása útján. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 2-Metil-3-(3-trifluormetil-benzoil)-propionsav 60 g x-(3-trifluormetil-fenil)-4-niorfolino-acetonitriE 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 ml 30%-os etanolos kálium-hidroxidot, majd gyorsan 22 ml metakril-nitrilt adunk, amikor exoterm reakció megy végbe. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert lehajtjuk. A maradékhoz 200 ml ecetsav és 20 ml víz elegyét adjuk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz 200 ml 6 n sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük és diklór-metánnal extraháljuk. Azextraktumot átbocsátjuk víztartalmú magnézium-szilikátból álló oszlopon, majd az eluátumot vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítjuk, 55 g mennyiségben szürkésfehér kristályokat kapva. Ezeket a kristályokat ezután diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot sósavval megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot újból átbocsátjuk víztartalmú magnézium-szilikátból álló oszlopon, majd 5 10 II 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
