180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
180651 alkoholban vagy ilyen vegyületek keverékében mint hordozóanyagban. E célra különösen jól hasznosítható a glicerin, propiléngljkol és a polietilénglikolok. A polietilénglikolok olyan nem-illékony, rendszerint folyékony halmazállapotú polietilénglikolok ejegyei, amelyek oldhatók mind vízben, mind szerves folyadékokban, továbbá molekulasúlyuk mintegy 2Q0 és mintegy 150Q közötti. Bár az említett hordozóanyagban oldott vagy sznszpendált hatóanyag mennyisége változhat, a készítményben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy a hatóanyagra nézve mintegy 10 mg és mintegy 500 mg közötti dózis legyen biztosítható. Bár az említett nem-illékony polietilénglikolok tetszőleges összetételű elegyei használhatók hordozóanyagként, előnyösnek bizonyul olyan elegy használata, amelynek átlagos molekulasúlya mintegy 2Q0 és mintegy 4Q0 közötti. A hatóanyagon túlmenően a parenterábs oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak különböző konzerváló anyagokat, amelyeket a bakteriális vagy fungális fertőzések megelőzése céljából hasznosítunk. Az e célra alkalmazható konzerválószerekre példaképpen megemlíthetjük a mirisztil-gamma-pikolínium-klpridot, benzalkónium-kloridot, fenetilalkoholt, p-klórfeni!-«-gjicerinétert, metil- és propil-parabént és a tbimerosal-t. Gyakorlati okokból célszerű antioxidánsok, például nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-rnetabiszulfit vagy nátfium-formaldehid-szuJfpxilát használata- Általában az antioxidánsokat 0,05% és 0,2% közötti koncentrációban használjuk-A találmány szerinti eljárással előállítható hatásos vegyületekét orálisan például egy közömbös hígítóanyaggal vagy egy emészthető hordozóanyaggal együtt, vagy kemény vagy lágy zselatinkapszulákba zárva, vagy tablettákká sajtolva, vagy pedig közvetlenül a táplálékhoz keverve adhatjuk be. Orális gyógyászati beadás céljából tehát a hatóanyagot megfelelő segédanyagokkal példán} tablettákká, pilulákká, kapszulákká, szuszpenzipkká, szirupokká vagy ostyázott készítményekké alakíthatjuk- Az ilyen gyógyászati készítmények legalább 0,1% hatóanyagot kell, hogy tartalmazzanak. A százalékos hatóanyagtartalom rendszerint mintegy 2 súly% és mintegy 60 súly% között változhat. Az ilyen gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyiségét természetesen annak megfelelően választjuk meg, hogy az elérni kí y ám gyógyászati hatásnak megfelelő dózist biztosítsuk. A szilárd gyógyászati készítmények közül például a tabletták, pilulák, kapszulák és drazsék a hatóanyagon túlmenően tartalmazhatnak általános jellegű kötőanyagot (például tragantgyanfát, gumiarábikumpt, kukoricakeményítőt vagy zselatint), gyógyszerkészítmény-kötőanyagot (például dikalcium-foszfátot), szétesést elősegítő anyagokat (például kukorica vagy burgonyakeményítőt vagy alginsavat), csúsztatót (például magnézium-sztearátot), édesítőszert (például szacharózt vagy laktózt) és ízesítőszert (például mentát, gauhériaplajat vagy meggyízt). Ha a gyógyászati készítmény egy kapszula, akkor a felsorolt típusú anyagokon túlmenően tartalmazhat egy folyékony halmazállapotú hordozóanyagot, például zsíros olajat is. Különböző másféle anyagok is felhasználhatók bevonatként vagy a dózisegység fizikai formájának más jellegű módosítása céljából- így például a tabletták, pilulák vagy kapszulák be lehetnek vonya sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. Egy szirup vagy szuszpenzió tartalmazhat a hatóanyagon túlmenő-7 en szachazórt édesítőszerként, metil- és propil-parabént konzerválószerként, egy színező anyagot és egy ízesítőszert, például meggy- vagy narancsízt. Természetesen bármely gyógyászati készítményhez használt bármely 5 anyagnak gyógyászatilag tisztának és alkalmazott mennyiségi határokon belül nem-mérgezőnek kell lennie. Az új I általános képletű vegyületek közül az Ja általános képletűek a találmány értelmében az A reakcióit) vázlatban ábrázolt módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlatban R], R2, R5 és ARYL jelentése a korábban megadott, X klór-, bróm- vagy jódatömot vagy —S—R— vagy —S02—R csoportot jelent és az utóbbi kettőben R jelentése például 1—4 szépatomot tartal- 15 mazó alkil-, fenil-, p-tolil-, benzil-, vagy 4-metoxi-benzilcsoport, továbbá Y jelentése peptidkötést létrehozni képes reagens karbonilcsoportot aktiváló maradéka vagy egy —OR', XXÎII vagy XXIV általános képletű csoportot, az utóbbiakban pedig R' jelentése például 20 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó aik.il-, fenil-, p-tolil-, 4-metoxi-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzi}-, trimetif-szijil-, 2-trimetil-szilil-etil- vagy alkalmas karbox 1-védőcsoport, míg R5 jelentése a korábban megadott. 25 Az A reakcióvázlatban ábrázoltak értelmében egy alkalmasan helyettesített IV általános képletű omega-aroil-alkánsavaf a karbonilcsoporton aktivált V általános képletű származékká alakítjuk, illetve előállítjuk a VI vagy VII általános képletű, a karbonilcsoporton már 1.0 ugyancsak aktivált származékokat. Az V,’ VI és VII általános képletű vegyületek előállítása s.oráp úgy járunk el, hogy a megfelelő szabad savakat szokásos reakciókörülmények között N-védett aminosavak karboxilcsoportjainak aktiválására alkalmas ágensek yalamelyi- 25 kével reagáltatjuk. Például a vegyes anhidridekét in situ állítjuk elő a szabad savakat bázisokkal, például lrialkil-aminokkal (így például trietil-amjnnal), N-metil-morfolipnal, piridinnel vagy N-metjl-piperidinnel kezelve, majd az így kapott aminsót például egy klórhan•J0 gyasav-(rövidszénláncú)alkilészterrel (így például a megfelelő etil-, térc-butil- yagy izobutilészterrel), klórhangyasav-benzilészterrel vagy klórhangyasav-tritilészterrel kezelve. Alternatív módon a szabad savakat N,N'-karbonil-diimidazollal vagy egy analóg kondenzáló 45 reagenssel, például N,N'-karbonil-l,2,4-triazollal reagáltatjuk az aktivált karbonil-származékok előállítása céljából. Az Y helyén O-hidroxi-szukcinimido- vagy O-hidroxi-ftálimidocsoportot hordozó származékok előállítása céljából a szabad savat N-hidroxi-szukcinimid- 50 del vagy N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatjuk egy karbodiimid, például N,N-dicikÍohexil-karbodiimid jelenlétében. Az Y helyén peptidkötést létesíteni képes reagens maradékát vagy aktivált észtercsoportot tartalmazó származékokat az la általános képletű vegyületek elő- 55 állítása céljából végül L-prolinrtal vagy valamelyik származékával reagáltatjuk a peptidkötés kialakítására szokásosan alkalmazott reakciókörülmények között. Közelebbről úgy járunk ej, hogy valamely IV általános képletfi say-halpgenidet vagy előnyösen egy V álta- 60 lánps kéRletfi aktivált származékát L-prolinnal vagy az utóbbi valamelyik észterével, például Itt-4 szénaíomps alkilészteréyel, benzilészteréyel vagy 2,4,6-trimetilbenzijészteréyel, vagy pedig védett sav-funkciójú más L-prefinszánpazékkal reagáltatjuk, majd adott esetben az L-pro^ 6S lin sav-funkcióját védő csoportot eltávolítjuk. Mind az 9 4
