180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
5 180651 6 Kísérleti vegyület IC50 (to-7 mól) l-[3-(4-Bróm-benzoil)-3-tio-propioni!]-L-prolin 3,52 l-[3-Acetiltio-3-(4-bróm-benzoil)-propionil]-L-prolin 1,31 l-[3-(4-Bróm-benzoil)-3-benzoiltio-propionil]-L-prolin 1,15 l-[3-Acetiltio-3-(4-terc-butil-benzoil)-propionil]-L-prolin 1,83 l-[3-Acetiltio-3-(3-trifluormetil-benzoil)-propionil]-L-prolin 10,7 l-[3-Acetiltio-3-(3-fluor-4-metoxi-benzoil)-propionil]-L-prolin 6,0 l-[3-Acetiltio-3-(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin 0,617 l-[3-(Acetiltio-3-(4-bifenilil-karbonil)-propionil]-L-prolin 0,86 l-{3-Acetiltio-3-[4-(4-klór-fenoxi)-benzoil]-propionil}-L-prolin 3,58 l-[3-Acetiltio-3-(4-klór-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin 3,35 l-[3-Acetiltio-3-(3-fluor-benzoil)-propionil]-L-prolin 0,316 l-[3-Acetiltio-3-(4-klór-benzoil)-propionil]-L-prolin 0,826 l-[3-Benzoiltio-3-(3-fluor-benzoil)-propionil]-L-prolin 17,6 [S-(R*,S*)]-l-[3-Acetiltio-3-(3-fluor-benzoil]-2-metil-propionil]-L-prolin 0,37 [S-(R*, R * )]-1 -[3-Acetiltio-3-(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin 2,33 [/?-(/?*, Æ*)]-l-[3-AcetiItio-3-(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin 160 [/?-(/?*, S*)]-l-[3-Acetiltio-3-(3-fluorbenzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin 2800 l-[3-Acetiltio-3-(2-naftoil)-propionil]-L-prolin 1,3 l-[3-Benzoil-2-(karboxi-metiltio)-propionil]-L-prolin 316 l-[3-(5-Benzoil-2-pirimidiniltio)-3-(4-klór-benzoil)-propionil]-L-prolin 27,8 l-[3-Acetiltio-3-(4-indanil-karbonil)-propionil]-L-prolin 2,18 [S-(R * ,S* )]-1 -[3-Acetil tio-3-(4-bróm-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin 0,985 [S-(/?*,R*)]-l-[3-Acetiltio-3-(4-bróm-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin 1,33 l-{3-(4-Klór-benzoil)-3-[5-(2-teonil)-2-pirimidiltio]-propionil}-L-prolin 51,3 [5,-(/?*,5*)]-l-[3-Acetiltio-3-benzoil-2-metil-propionil]-L-prolin 0,515 [S-(R*,/í*)]-l-[3-Acetiltio-3-benzoil-2--metil-propionilj-L-prolin 0,78 A következőkben leszűkített aortájú, renális magas vérnyomásban szenvedő patkányokon az artériás vérnyomás és így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivo vérnyomáscsökkentő hatásának mérésére alkalmas kísérleti módszert ismertetünk. 300—325 g súlyú, normális vérnyomásű, Sprague— Dawley törzsbe tartozó hím patkányoknak [szállítójuk a Charles River Breeding Lab. Inc. (Wilmington, Massachusets) amerikai egyesült államokbeli cég] a kísérletek megkezdését megelőző 1—7 napon át ad libitum Purina márkanevű laboratóriumi tápot és csapvizet biztosítunk. A magas vérnyomást a renális artériák eredeténél az aortának Rojo—Ortega, J. M. és Genest, J. módszerének : [„A method for production of éxperimental hypertension in rats” c. cikk a Can. J. Physiol. Pharmacol., 46. 883—885 (1968) szakirodalmi helyen] sebészetileg némileg módosított változatával végrehajtott teljes elkötése útján idézzük elő. Közelebbről úgy járunk el, hogy a patkányokat 66 mg/testsúlykg dózisban vett 5-alliI-l-metil-5-(l-metil-2-pentinil)-barbitursav-nátriumsóval intraperitoneálisan érzéstelenítjük, majd a jobb oldalukra fektetjük. Ezután a bal oldalon pont a bordázat alatt bemetszést végzünk, majd gyapotvattás tamponnal a húst óvatosan odébbhúzzuk a bal vese szabaddá tétele céljából. A vesét a testüregen kívül óvatosan a mutatóujj és a hüvelykujj közé vesszük, majd az aortát teljesen elkötjük 000. jelzésű selyem sebvarrófonallal. Ügyeljünk arra, hogy nehogy elkössük a jobboldali renális artériát. A sebet ezután lezárjuk két rétegben, az izmok rögzítésére 4—0 jelzésű poliglikolsavsebvarrófonalat, míg a bőr rögzítésére kapcsokat használva. A sebet ezután „No. 3 thimerosal” jelzésű aeroszolos készítménnyel bepermetezzük. A sebészeti beavatkozást követően a patkányokat visszahelyezzük ketrecükbe, majd ad libitum az említett laboratóriumi tápot és vizet biztosítunk nekik. Hat nappal a sebészeti beavatkozás után a tudatuknál levő patkányokat elasztikus ragasztószalaggal úgynevezett patkánylemezhez rögzítjük, majd a nyaki területet helyileg érzéstelenítjük 2%-os lidokain-oldat szubkután infiltrálása útján. Azt követően, hogy a légcsőbe katétert vezetünk és a patkány spontán lélegzik, a nyaki verőeret izoláljuk és egy nylonkatétert (belső átmérője 0,38 mm, külső átmérője 0,76 mm) vezetünk bele, amelyet összekapcsolunk a vérnyomás mérése céljából egy, Statham P23Gb jelzésű nyomásátalakító egységből és egy Gold Brush Model 2400 jelzésű adatrögzítőből álló értékelő rendszerrel. A kísérleti vegyületet kis mennyiségű etanolban oldjuk, majd a vizsgálni kívánt koncentrációra fiziológiás konyhasóoldattal hígítjuk. Mindegyik kísérletben párhuzamosan orálisan beadjuk a kísérleti vegyület oldatát és csak magát a hordozóanyagot. E módszerrel vizsgálva a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre reprezentatív vegyületeket hatásosnak találtuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát rendkívül előnyösen hasznosíthatók emlősöknél a magas vérnyomás csökkentésére, naponta testúlykilogrammonként mintegy 1 mg és mintegy 1000 mg közötti mennyiségben beadva. Optimális eredmények elérése céljából előnyösnek találtuk, ha naponta testsúlykilogrammonként mintegy 10 mg és mintegy 300 mg közötti mennyiséget adunk be. Természetesen az említett dózismennyiség az adott célnak megfelelően adandó be, tehát például naponta többszöri beadás is lehetséges, vagy pedig a dózis akár arányosan csökkenthető a terápiái helyzet által megszabott mértékben. A hatóanyagokat ugyan előnyösen orálisan adjuk be, de beadhatjuk bármely más alkalmas módon, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. A parenterális beadáshoz megkívánt tisztaságú és stabilitású, illetve ilyen beadási módhoz adaptált gyógyászati készítményhez úgy juthatunk, hogy a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy alifás polihidroxi-5 0 i5 ::o 25 30 .55 40 45 40 35 40 65 3
