180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
37 180651 38 Ezytáfl újra kromatografáljuk azokat a? eluátumfrakciókat, amelyek vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok tanúsága szerint diasztereomer-keyeréket tartalmaznak- Az eluátum egyetlen komponenst tartalmazó későbbi frakcióit összeöntjük, amikor hepárlás után 4,1 g mennyiségben fehér üveges csapadékként [S-(RX,Rx)]-1 -(3 -acetiltÍo-3-benzoil-2-metil-propionil)-L-prolin különíthető el, amelynek fajlagos forgatóképessége Md = —91° ± 1° (c= 1,08%, etanol). 49. példa [S-(Rx,Sx)]-l-[3-acetiltio-3-(3-fluor-benzoil)-2-metiI--propionil]-L-prolin és [S-(Rx,Rx)]-l-[3-acetiltio-3--(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin A 36. példában ismertetett módon 4,0 g (S)-l-[3-(3- -fiuor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolint (A izomer; olvadáspontja 182 -185 °C) brómozunk, amikor az A izomer brómszármazékát, vagyis [S-(Rx,Sx)]-l-[3- -bróm-3-(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin és [S-(Rx,Rx)]-l-[3-bróm-3-(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-proIin keverékét kapjuk. Ezt a keveréket ezután egy „prep LC/500” jelzésű (vagyis preparatív folyadék-kromatográfiára alkalmas) oszlopon krprpatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán, etil-acetát és ecetsav 75 : 25 : 2 arányú elegyét használva. Ekkor egyrészt X jelzéssel ellátott tiszta diasztereomer 1,68 g mennyiségben, illetve Y jelzéssel ellátott tiszta diasztereomer 0,74 g mennyiségben különíthető el a megfelelő eluátumfrakciókból. Ha az X jelzésű diasztereomert etanolban kálium-tioacetáttal 4 napon át reagálni hagyjuk, akkor diasztereomer-keverékként a példa címében említett két vegyületet kapjuk. Az Y jelzésű diasztereomer ugyanilyen körülmények között végzett reagáltatása szintén a címben említett két vegyület diasztereomerkeverékének képződéséhez vezet. A diasztereomerkeverék szilikagél oszlopon végzett kromatografálásakor, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 5 : 5 : 0,2 arányú elegyét használva egyrészt a 158—159 °C olvadáspontú [S-(Rx,Sx)]-l-[3-acetiltio-3-(3-fluor-benzoil)-2- -metil-propionilj-L-prolin, másrészt fehér üveges csapadékként a [S-(Rx,Rx)]-l-[3-acetütio-3-(3-fluor-benzoil)-2- -metil-propionil]-E-prolin különíthető el. Az előbbi fajlagos forgatóképessége [a]D=+252° ±3° (c=0,318%, etanol), míg az utóbbié [a]D = —147° + 1° (c=0,834%, etanol). 50. példa [R-(Rx,Sx)]-l-[3-acetiltio-3-(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin és [R-(Rx,Rx)]-l-[3-acetiltio-3- -(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin A 36. példában ismertetett módon az (R)-l-[3-(3- -íluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolint (B izomer, olvadáspontja 107—108 °C) elkülönítjük az (S)-diasztereomertől, vagyis az A izomertől. A B izomerből 4,76 g 50. ml eeetsavyal készült oldatához hozzáadjuk 2,48 g elemi bróm 25 ml ecetsavval készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten. 18 órán át keverjük. Ezt követően à reajtçiqelegyet szűrjük, majd a kiszűrt csapadékot 30—60 °C forráspoptú petroléterreT mossuk. Ekkor 3,26 g mennyiségben 128—135 °Ç olvadáspontú (bomlik) fehér kristályokat kapunk. Az anyalügból további 2,9 g csapadék különíthető él. Ez az anyag nem más, mint az [R-(Rx,Sx)]-l-[3-bróm-3- -(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin és az [R-(Rx,Rx)]-l-[3-bróm-3-(3-fiuor-benzoil)-2-metiI-propionil]-L-prolin keveréke. Ebből a keverékből 5,7 g-ot 150 ml acetonitrilbçn 1,8 ml tioecetsavból és 0,885 g 60%-os olajos nátripm-hidrid diszperzióból előállított nátrium-tioaceíáttal reagáltatunk szobahőmérsékleten 5 percen át, majd a reakcióelegyhez 15 ml ecetsavat adunk. Ezt követően az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 5,9 g-nyi gyantát szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 5 : 5 : 0,2 arányú elegyét használva. így egyrészt fehér üveges csapadékként 1,5 g mennyiségben [R-(RX,RX)]-1- -[3-acetiltio-3-(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D= + 18°±l° (c=l,075%, etanol). Másrészt 0,45 g mennyiségben [R-(RX,SX)]-1 -[3-acetiltio-3-(3-fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolint kapunk 86—98 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. Az utóbbiakat diklór-metán, továbbá 30—60 C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítva 91—93 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk, amelyek fajlagos forgatóképcssége [a]D= -325° ±2° (c=0,649%, etanol). 51. példa [S-(Rx,Sx)]-l-[3-acetiltio-3-(4-bróm-benzoií)-2-metil-propionilj-L-prolin és [S-(Rx,Rx)]-l-[3-acetíltio-3- -(4-bróm-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin 100 g 4-bróm-benzaldehid 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 104 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot, majd cseppenkcnt 94,5 ml morfolin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 35,2 g kálium-cianid 27 ml vízzel készült szuszpenzióját. Ezt követően a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és 1 liter 10%-os kálium-karbonát-oldatba öntjük. A vizes elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot egymás után vízzel, 10%-os nátríum-hidrogén-szulfn-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd a maradékot hexánnal eldörzsöljük. Ekkor szűréskor 136,2 g mennyiségben 88— 90 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában x-(4- -bróm-fenil)-4-morfolinoacetonitril különíthető el. Ennek a vegyületnek a kapott teljes mennyiségét ezután feloldjuk 800 ml tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldathoz először 25 ml 30%-os etanolos kálium-hidroxid-oldatot, ezután pedig lassan keverés közben 42,5 ml metakrilnitril 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Ekkor exoterm reakció megy végbe, és a reakcióelegy hőmérséklete ennek következtében 17 °C-rpl 34 °C-ra nő. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
