180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
39 180651 40 200 ml-re betöményítjiik. A koncentrátumhoz 100 ml dietil-étert adunk, majd lehűtjük és szűrjük. így 113,7 g mennyiségben 170—175 °C olvadáspontú fehér kristályok különíthetők el. A kristályok teljes mennyisége, továbbá 500 ml ecetsav és 58 ml víz alkotta keveréket ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd az oldószert lehajtjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az így kapott oldatot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldószert eltávolítva 83 g mennyiségben 101—103 °C olvadáspontú 2-metil-3-(4-bróm-benzoil)-propionitrilt kapunk. E vegyüld teljes mennyiségét 400 ml 6 n sósavoldnttal viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át forraljuk, majd jeges fürdőbe lehűtjük és szűrjük. A kiszűrt csapadékot vizes mosása után 400 ml diklór-metánban oldjuk, majd a kapott oldatot magnézium-szulfát fölött való szárítása után vízfürdőn bepároljuk, hexán egyidejű adagolása mellett. Hűtés és szűrés után 72 g mennyiségben 124—125 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában 3-(4-bróm-benzoil)-2-metil-propionsavat kapunk. Az utóbbi vegyületből 72 g-ot a 7. példában ismertetett módon a 99—104 °C olvadáspontú N-hidroxi-szukeinimidoészterré alakítjuk, majd ebből a reakcióképes észterből 94,6 g-ot a 9. példában ismertetett módon 44,9 g L-prolinnal kondenzálunk. így 70,7 g mennyiségben a diasztereomerek keverékeként gyanta formájában l-[3-(4-bróm-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolint kapunk. Ezt a gyantát azután feloldjuk 200 ml forró etil-acetit és 250 ml hexán elegyében, majd a kapott oldatot lehűtjük. Ekkor 19,3 g csapadék válik ki, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, 10,3 g mennyiségben 165—167 °C olvadáspontú (S)-l-[3-(4-bróm-benzoil)-2- -metil-propionil]-L-prolint (A izomert) kapva. Az anyalúgból további mennyiségű A izomer különíthető el és tisztítható szilikagélen végzett kromatografálás útján. A kromatográfiás oszlopból, pontosabban az eluátűmből (R)-l-[3-(4-bróm-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolin (B izomer) különíthető el. 10,2 g A izomer 125 ml ecetsavval készült oldatához 4,43 g elemi bróm 20 ml ecetsavval készült oldatát, illetve vízmentes hidrogén-bromidot adagolunk, majd az így kapott reakciód egyet 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióslegyet térfogatának harmadára bepároljuk, majd jég és víz keverékébe öntjük. A vizes elegye! diklór-mctánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 12,7 g mennyiségben gyantás csapadékot kapva diasztereomer-keverékként. Ebből a gyantás csapadékból ezután 10,5 g 150 ml acetonitrillel készült keverékét cseppenként hozzáadjuk 2,9 ml tioecetsavból és 1,4 g 60/o-os olajos nátrium-hidrid diszperzióból előállított nátrium-tioacetát és 150 ml acetonitril keverékéhez. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 30 ml ecetsavat adunk hozzá és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot ezután diklór-metán és víz között megosztjuk, majd a diklór-metános fázist elkülönítjük, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát, hexán és ecetsav 5 : 5 :0,2 térfogatarányú elegyével végezve. A főleg egy komponenst tartalmazó első frakciókat összeöntjük, majd szilikagélen újból kromatografáljuk, 5,1 g mennyiségben csapadékot kapva. Ezt azután etil-acetátból és hexánból álló elegyből kristályosítjuk, 3,5 g mennyiségben 136—138 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában [S-(Rx,Sx)]-l-[3-acetiltio-3-(4-bróm-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolint kapva, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D= +211° ± ±1" (c=0,971%, etanol). Az először említett oszlopkromatografáláskor kapott, egy komponenst tartalmazó késői frakciókat összeöntjük (az egyes frakciók kombinálásáról vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján döntünk), 1,2 g mennyiségben fehér üveges csapadékként [S-(Rx,Rx)]-l-[3-acetiltio-3-(4-bróm-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolint kapva, amelynek fajlagos forgatóképessége [z]D = —69° ±1° (c=0,983° ó, etanol). 52. példa l-[3-Benzoil-2-metil-3-(2-pirimidiniltio)-propionil]-L-prolin (S)-l-(3-Benzoil-2-metil-propionil)-L-prolin egy mintáját ecetsavban elemi brómmal reagáltatjuk, 1,84 g mennyiségben l-(3-bróm-3-benzoil-2-metil-propionil)-L-prolint kapva diasztereomerek keveréke formájában. Ezt a keveréket ezután 20 ml acetonitrillel alkotott oldata formájában 30 ml acetonitrilben hozzáadjuk 0,2 g 60/o-os olajos nátrium-hidrid-diszperziőból és 0,56 g 2-pirimidintionból előállított 2-piri midin tion-nátriunr;óhoz. Az így kapott reakcióelegyet ezután 18 órán át keverjük, majd 0,4 ml ecetsavat adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, majd az így kapott oldatot vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldószert lehajtjuk, majd a maradékot (2,0 g) szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, eluílószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 75 : 25 : 2 arányú elegyét használva. így a megfelelő eluátumfrakciók elkülönítése, majd dietil-éter és hexán elegyével végzett kicsapás után egyrészt 0,32 g mennyiségben fehér üveges csapadékként [S-(Rx,Sx)]-l-[3-benzoil-2- -metil-3-(2-pirimidiniltio)-propionil]-L-prolint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D= 4-233° ±2° (c=0,489%, etanol). Másrészt üveges csapadékként [S-(Rx,Rx)]-l-[3-benzoil-2-meíil-3-(2-pirimidiniltio)-propionil]-L-prolint kapunk. 53. példa l-[3-Benzoil-2-(karboxi-metiltio)-propionil]-L-prolin 0,9 g, a 8. példában ismertetett módon előállított l-(3- -benzoil-akriloil)-L-prolin 30 ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenziójához 0,28 ml tioecetsavat, majd további 30 ml szén-tetrakloridot adunk, és ezt követően a reakcióelegyet 3 napon át keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz újból 30 ml szén-tetrakloridot és 0,78 ml tioecetsavat adunk. 3 napon át tartó keverést követően az oldószert lehajtjuk, a maradékot pedig szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és ecetsav 90 :10 : 2 arányú elegyét használva. A vékony5 10 15 20. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
