180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
27 1806:1 28 b) részében ismertetett módon kálium-tioacetáttaí reagáltatok, akkor a cím szerinti vegyületnek megfelelő, 180—183 °C olvadáspontú diasztereoizomereket kapjuk 12%-os hozammal. Forgatóképessége [a]” = — 338° ± 3° (c=0,358, etanol). 35. példa l-[3-Acetiltio-3-(4-terc-buíil-benzoil)-propionil]-L-prolin Keverés közben 17 g 4-terc-butil-benzol és 13 g borostyánkősavanhidrid 340 ml 1,1,2,2-tetraklór-ctánnal készült oldatához 36 g alumínium-kloridot adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután 170 ml jéghideg 6 n sósavoldatba öntjük. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd a visszamaradó zagyot 300 ml forrásban levő vízzel keverjük, lehűtjük és szűrjük. A kiszűrt csapadékot 1,5 liter, 20 g nátrium-karbonátot tartalmazó és forrásban levő vízben oldjuk. A forró elegyet szűrjük, majd a szűrletet 100 ml 6 n sósavoldattal megsavanyltjuk. Hűtés és szűrés eredményeképpen cserszínű csapadékot kapunk, amelyet etanol és víz elegyéből átkristályosítva 28 g mennyiségben 85—89 °C olvadáspontú 3-(4-tcrc-buíil-benzoil)-propionsavat kapunk. Ezt azután benzol és petroléter elegyéből átkristályosítva 17 g mennyiségben 119—121 °C olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában a megfelelő tiszta terméket kapjuk. Az utóbbi vegyületet a 14. példában ismertetett módon a megfelelő hidroxiszukcinimidoészterré alakijuk, az utóbbit pedig L-prolinnal kondenzáljuk, l-[3-(4-íerc-butil-benzoil)-propionil]-L-prolint kapva. Az utóbbi vegyületet ezután a 18. példa a) részében ismertetett módon ecetsavban elemi brómma! reagálta!» juk, l-[3-bróm-3-(4-terc-butil-benzoil)-propionill-L-prolint kapva. Ha az utóbbi vegyületet a 18. példa b) részében ismertetett módon etanol és viz 1 : 1 arányú elcgyében kálium-tioacetáltal reagáltatjuk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk üveges csapadékként 95%-os hozammal. Forgatóképessége [ajo = —100° ± 1° (c=l,55, eíanol). 36. példa l-[3-(Acetiltio-3-(3-fluor-benzoil(-2-metil-propioniIj-L-prolin 6,21 g prolin és 9,07 g nátrium-hidrogén-karbonát 220 ml vízzel készült oldatához 16,6 g 3-(3-fluor-ber.zoil)-2-metil-propioiïsav-hidroxi-szukcinimidoészter 220 ml etanollal készült szuszpenziőját adjuk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A szűrletet vákuumban térfogatának felére bepároljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük, ismételten szűrjük és pH-ját tömény sósavoldattal közel 4-re beállítjuk. Ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk. Ezután még telített nátrium-klorid-oldattal is mosást végzünk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott 11,8 g mennyiségű fehér gyantát 1 ml etil-acetát, 10 ml hexán és 0,2 ml ecetsav elegvében feloldjuk. Hűtés és szűrés után 3,18 g mennyiségben fehér kristályokat kapunk, amelyek az l-[3-(3-fluor-benzoil)-2-metil-propíonil]-L-prolin A izomerjének kristályai. A szűrletet ezután kétszer szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 25 : 25 : 1 arányú ebgyéí használva. Ekkor 3,2 g mennyiségben gyanta formájában a megfelelő B izomert kapjuk. Ha az A izomert acetonban N,N-diciklohcxil-arninnal reagáltatjuk, akkor az A izomer 164—166 °C olvadáspontú diciklohexilaminsóját kapjuk. Ha a B izomert acetonban N,N-diciklohexil-aminnal reagáltatjuk, akkor a B izomer 98—100 °C olvadáspontú diciklohexilaminsóját kapjuk. Az utóbbiból 6,8 g-ot feloldunk 50 ml vízben, majd a kapott oldatot lehűtjük és tömény sósavoldattal megsavn nyitjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk,' nvjd az extraktumot bepároljuk. Ekkor 4,3 g mennyiségben gyantát kapunk, amelyet feloldunk 20 ml metanol és 20 ml víz Hegyében. A kapott oldathoz 4 ml n nátrium-hidroxid-oidatot adunk, majd átbocsátjuk 50 g IR- 120 jelzésű gyantából (amelyet n sósavoldattal, majd vízzel előzetesen mostunk) álló oszlopon. A csapadékiartalrnú frakciókat összeöntjük, bepároljuk, a maradékot pedig diklcr-meíán és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 3,3 g-nyi gyantát hexán és nyomnyi mennyiségű dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, 3,07 g mennyiségben 100—103 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapva. Ezeket azután etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosíjuk, 1,5 g mennyiségben 107—108 °C olvadáspontú kristályok alakjában a tiszta B izomert kapva. 4,0 g A izomer (olvadáspontja 184—186 °C) 90 ml eeetsawal készült oldatához 2,08 g elemi bróm 10 ml ecetsavval készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután térfogatának harmadára töményítjük, majd jég és víz elegyébe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot pedig szárazra pároljuk, 4,78 g mennyiségben üveges gyantaként l-[3-brőm-3-(3-fluor-benzoii)-2-meti!-propjonil]-L-prolint, vagyis az A izomer bróm-származékát kapva. Ebből a bróm-származékból 2,32 g 25 ml etanollal készült oldatához 0,82 g kálium-tioacetátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 42 órán át keverjük. Az oldószert ezután lehajtjuk, a maradékot pedig víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 2,06 g mennyiségben csapadékot kapva. Ezt azután szi- Sikngélen kromatográfiásan tisztájuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 25 : 25 : 1 arányú elegyét használva. Ekkor 0,52 g mennyiségben csapadékot kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 0,3 g mennyiségben 113—115 °C olvadáspontú kristályok alakjában az A izomernek megfelelő cím szerinti vegyületet kapjuk. Az előzőekben ismertetettekkel azonos módon a B izomert brómozva üveges gyantaként l-[3-bróm-3-(3- fluor-benzoil)-2-metil-propionil]-L-prolint, vagyis a B 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
