180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
29 180651 30 izomer bromozott származékát kapjuk. Ha ezt azután etanolban kálium-tioacetáttal reagáltatjuk, akkor a B izomernek megfelelő cím szerinti vegyületet kapjuk 34%-os hozammal. Forgatóképessege[x& = —147° +1° (c ==0,834, etanol). 37. példa 50 mg-os tabletták előállítása Komponens tablettánként 10 000 tablettához szükséges mennyiség 0,050 g l-[3-(3-fluor-benzoil)-2-acetiltio--propionil]-L-prolin 500 g 0,080 g laktóz 800 g 0,010 g kukoricakeményítő (keveréshez) 100 g 0,008 g kukoricakeményítő (pasztázáshoz) 75 g 0,148 g 1475 g 0,002 g magnézium-sztearát (1%) 15 g 0,150 g 1490 g A hatóanyagot, a laktózt és a keverésre szolgáló kukoricakeményítőt összekeverjük. A pasztázáshoz szolgáló kukoricakeményítőt 600 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót keverés közben addig melegítjük, míg paszta képződik. Ezt azután a porkeverék granulálásához használjuk. Szükséges esetben vizet adagolunk. A nedves szemcséket átbocsátjuk a 8. számú kéziszitán, majd 49 °C-on szárítjuk. A megszárított szemcséket ezután átbocsátjuk a 16. számú szitán, majd csúsztatóként 1% magnézium-sztearátot adagolunk és az így kapott keveréket tablettákká sajtoljuk alkalmas tablettázó berendezésen. 38. példa Orális beadásra alkalmas szuszpenzió előállítása Komponens Mennyiség 1 -[3-(3,4-fíuor-benzoil)-2-acetiltio--propionil]-L-prolin 500 mg 70%-os szorbit-oldat1 40 ml nátrium-benzoát 150 mg szacharin 10 mg vörös festék 10 mg meggyíz 50 mg desztillált víz 100 rnl-hez szükséges mennyiség 1 Az Amerikai Egyesült Áilamok Gyógyszergyártói Szövetsége által kiadott gyógyszerkönyvi minőségű. 40 ml desztillált vízhez hozzáadjuk a szorbit-oldatot, majd az így kapott elegyben szuszpendáljuk az l-[3- -(3,4-dimetoxi-benzoil)-2-benzoiltio-propionil]-L-prolint. A szuszpenzióhoz ezután hozzáadjuk, illetve benne oldjuk a szacharint, a nátrium-benzoátot, az ízanyagot és a festéket. Végül a térfogatot desztillált vízzel 100 mire állítjuk be. Az így kapott szirupból 1 ml 5 mg l-[3- -(3,4-dimetoxi-benzoil)-2-benzoiltio-propionil]-L-prolint tartalmaz. Parcnterális beadásra alkalmas oldat előállítása 700 ml propilán-glikol és 200 ml injektálásra alkalmas víz elegyében 20 g l-[3-(4-trifluormetil-benzoil)-2-merkapto-propionil]-L-prolin-nátriumsót szuszpendálunk keverés közben. Miután a szuszpendálás befejeződött, a pH-t sósavval 5,5-re beállítjuk, ezt követően pedig a térfogatot injektálásra alkalmas vízzel 1000 ml-re állítjuk. Az így kapott készítményt ezután sterilizáljuk, majd 5 ml térfogatú ampullákba töltjük. Egy-egy ampullába a szuszpenzióból 2 ml-t töltünk (ez a folyadékmennyiség 40 mg hatóanyagot tartalmaz), és az ampullák lezárását nitrogénatmoszférában végezzük. 39. példa 40. példa l-[3-Acetiltio-3-(4-metoxi-l-naftoil)-propionil]-L-prolin A 14. és 15. példákban ismertetett módon először 3- -(4-metoxi-l-naftoil)-propionsavat L-prolinnal kapcsolunk, majd az így kapott l-[3-(4-metoxi-l-naftoil)-propionil]-L-prolint a 26. példában ismertetett módon elemi brómmal reagáltaljuk ecetsavban. Az így kapott köztiterméket végül etanolban kálium-tioacetáttal reagáltatjuk, üveges csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. 41. példa l-[3-Acetiltio-3-(4-bifeni'il-karbonil)-propioniI]-L-prolin Szobahőmérsékleten 50 g 3-(4-bifenilil-karbonil)-propionsav, 23 g N-hidroxi-szukcinirnid, 41,3 g N,N-diciklohexil-karbodiimid és 400 ml dioxán keverékét keverjük, msjd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott olajat kloroform és hexán elegyéből kristályosítjuk, 38 g mennyiségben olyan kristályokat kapva, amelyek olvadáspontja 160—163 °C. Kloroform és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után 32 g mennyiségben olyan krémszínű kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 163—164 °C. Az így kapott termékből 20 g, 9,9 g L-prolin, 14,3 g nátrium-hidrogén-karbonát és 170 ml víz, továbbá 200 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten keverjük, majd a keverék térfogatát felére csökkentjük. Az így kapott koncentrátumot ezután tömény sósavval megsavanyítjuk, majd szűrjük, 24 g mennyiségben szürkésfehér csapadékot kapva. Ezt a csapadékot ezután feloldjuk diklór-metánban, majd az így kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal extraháljuk. A vizes fázist ezután tömény sósavval megsavanyítjuk, majd szűrjük és a kiszűrt csapadékot vízzel mossuk. így 10 g mennyiségben olyan szürkésfehér kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 128— 131 CC. Diklór-metán és hexán elegyéből végzett átkristályosításssl olyan fehér kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 131—133 °C. Az így kapott köztitermékből 7 g-ot ezután a 20. példában ismertetett módon brómozunk, 2,0 g mennyiségben 135—138 °C olvadáspontú l-[3-bróm-3-(4-bifenilil-karbonil)-propionil]-L-prolint 5 Î0 5 30 25 50 35 40 45 50 55 60 65 15
