180630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-difenil-2-(1,2,4-tiazol-1-il)-etán-1-olok előállítására
3 180630 4 földfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -alkoholátot, így a nátrium, kálium, magnézium vágj" kalcium megfelelő vegyületét, valamint szerves bázist, például piridint vágj" tercier amint, így trietil-amint használhatunk. 5 A reakcióhőmérséklet tág határok között változtatható; általában 0 és 150 °C között, előnyösen 30 és 120°C között dolgozunk. A III általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon teicier alkoholnak ketonokból vágj" 10 karbonsav-származékokból és Orignard-vegyiiletekből való előállítására ismert módszerekkel állíthatjuk elő [Houben-Wejd : Methoden der organischen Chemie, 13/2a kötet, 46—527 (1973)]. Például, ha 2,2',4/-triklór-acetofenonból 4-klór- 15 -fenil-magnézium-bromidból készült l-(2,4-diklór-fenil)-l-(4-klór-feniI)-2-klór-etán-l-olt és 1,2,4-triazolt reagáltatunk, akkor a reakció lefolyását az [A] reakcióvázlat mutatja be. Az 1 általános képletű vegjdileteknek és sóiknak 20 kiváló kemoterápiás, elsősorban gombaellenes hatásuk van. A találmány tárgyihoz tartozik olyan gombaellenes gyógyászati készítmény" előállítása is, amely 25 egy I általános képletű vegyületet vágj" farmakológiái lag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazza szokásos hordozó- és hígítóanjTaggal együtt. A kiváló gombaellenes hatást in vitro Candida albicans felhasználásával határoztuk meg a követ- 30 kezők szerint. Candida albicanssal végzett pszeudomicélium- és micélium fázis vizsgálat 35 Ez a vizsgálat figyelembe veszi, hogy" a Candida albicans in vivo nemcsak sarjsejteket, hanem pszeudomicéliumokat és valódi micéliumokat is fejleszthet (dimorfia). In vitro a csira összes fejlődési szakaszát és antimikotikus hatású anyagok befolyását a következő módon vizsgáltuk: Candida albicans (Robin) Berkhout No. 20/M törzset (Nordmark- Werke GmbH) oltószemmel egyrészt a táptalaj A felületére (Brain Heart Infusion, Hifco), másrészt szúrt tenyészetként a B felületére oltottunk (lásd az ábrát). A szűrt tenyészet környezetében egy C fedőüveget helyeztünk el (mikroaerofil körülmények). A D Petri-esésze a táptalajban mértanilag fokozatosan csökkenő sorban tartalmazta a mindenkori vizsgálati anyag hígítását. A vizsgálati lemezek inkubálása után (2 nap, 37°C) a kezeletlen kontroll lemezek aerob A részében kizárólag sarjsejtek (élesztőfázis), a mikroaerofil B részében kizárólag pszeudohifák és valódi hifák fejlődtek. Legkisebb gátlási koncentrációként a vizsgálati anyagnak azt a koncentrációját jelöljük, amelynél a mindenkori gombafejlődés 100%-os gátlása volt megállapítható. Ez a kísérleti elrendezés lehetővé teszi, hogy különbséget tegyünk az élesztő-fázis legkisebb gátlási koncentrációja és a pszeudoinicélium-fázis, illetve mieélium-fázis legkisebb gátlási koncentrációja között Candida albicans esetén. Míg az élesztő-fázisnál a legkisebb gátlási koncentráció 128 gg/inl fölött volt, a micélium-fázisnál rendkívül alacsony legkisebb gátlási koncentráció értékek (LGKralcéIlum) jelentkeztek, amint az az I. táblázatból kitűnik. A találmány szerinti vegyületek jellegzetes képviselőjének dermatofita gombák elleni antimikrobiális hatékonyságát in vitro agar hígításos vizsgálattal határoztuk meg (P. Klein : Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis). A 3. példában előállított vegyülettel végzett vizsgálat eredményét a II. táblázatban ismertetjük. I. táblázat Példa száma R1 R2 R3 Só LGKmlc. (U-g/ml) LD60 (egér) p.os (mg/kg) 1. H 4-C1 4-C1 <0,125 > 1000 2. H 4-C1 4-C1 HC1 <0,125 > 1000 3. 2-C1 4-Cl 4-C1 — <0,125 >4000 4. 2-Cl 4-C1 4-C1 HC1 <0,125 > 1000 5. 2-Cl 4-Cl 4-C1 hno3 <0,125 > 1000 6. 2-Cl H H HC1 <0,125 > 1000 7. H 4-Cl H HC1 <0,125 > 1000 8. H 4-C1 lí HNO, <0,125 > 1000 9. 2-Cl 4-C1 H — <0,125 > 1000 10. 2-Cl 4-C1 H HC1 <0,125 >1000 11. 2-Cl 4-C1 H hno3 <0,125 > 1000 12. 2-Cl H 4-Cl HC1 1 > 1000 13. 2-Cl 4-C1 2-Cl — 1 > 1000 14. 2-Cl 4-C1 2-Cl HC1 1 >1000 15. 2-Cl 4-C1 3-Cl — <0,125 > 1000 16. 2-Cl 4-C1 3-C1 HCi 1 > 1000 2
