180630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-difenil-2-(1,2,4-tiazol-1-il)-etán-1-olok előállítására
5 180630 6 11. táblázat Mikros poron-fajok LGK (hg/ml) M- auilouinii M. ferrugiiieum M. can is M. cauis TVÍ. cauis Trichophyton-fajok T. sehoenlcinii T. violaceum T. iticn(Hgrojili. T. mentagroph. T. mentagroph. Kpidermophy ten-fajok E. floccosum Kísérleti knndidùzis Candida albicanssal egéren A peroráli.s hatékonyság meghatározására 10—10 db, 20 g-os egérből álló csoportokat 2 napig 50—50 25 mg/kg hidrokortizonnal intran uszkulárisan kezeltünk, hogy a fertőzést elősegítsük. Ezután az egereket 500 000 Candida albicans sejttel intravénásán megfertőztük, majd 4 napon keresztül naponta kétszer 100—100 mg/kg vizsgálandó anyaggal pe- 30 rorálisan kezeltük. A fertőzött csoport és a kezeletlen kontroli-csoport mellett összehasonlításul az ismert Mieonazollal és Clotrimazollal kezelt csoportokat is fel- 35 állítottunk. A III. táblázatból kitűnik, hogy a fertőzés utáni 10. napon a találmány szerinti vegyületekkel kezelt állatok 100%-ig terjedően életben maradtak, míg a kontroll csoport és az összehasonlító vegyületek- 40 kel kezelt csoportok állatai közül legfeljebb 30% élt. A vizsgált vegyületek a következők voltak (a megfelelő előállítási példa sorszámával jelölve): 45 1. l,l-bisz(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol, 2. l,l-bisz(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-1-ol-hidroklorid, 3. l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-tria- 50 zol-l-il)-etán-l-ol, 4. l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, 5. l-(4-kIór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-nitrát, 55 6. l-fenil-l-(2-klór-fenil)-2-(I,2,4-triazol-l-i])-etán-l-ol-hidroklorid, 7. l-fenil-l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, 8. 1-fen i 1-1 -(4-klór-feni 1 )-2-( 1,2,4-triazol-1-il)- 60-etán-l-ol-nitrát, 9. l-fenil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol, 10. l-fenil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, 65 No. 4 0,25 J No. 5 0,5 No. 1G7 4 No. IC8 2 No. IG0 8 10 No. 9 0,25 No. 10 2 No. 159 0,125 15 No. 172 0,25 No. 173 0,25 No. 157 16 20 11. 1-fcnil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1-il )-etán-l-ol-nitrát, 15. l-(3-klór-feni])-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol. A hatásintenzitás. in vivo meghatározásához 10 — 10 egérből álló csoportokat a fent leírt módon Candida albicanssal fertőztünk, majd 4 napon keresztül naponta kétszer 46,4 mg/kg (IV. táblázat), illetve 21,5 mg/kg (V. táblázat) találmány szerinti vegyülettel kezeltünk. Az eredmények azt mutatják, hogy az I általános képletű vegyületek hatása in vivo a gyógyászati gyakorlatban bevezetett l-[2,4-dikl0r-ß-(2,4-dikl0r-benzil-oxi)-fenetil]-in idazol-nitrát (Miccnazol) és az l-(o-klór-a,a-difenil-benzil)-imidazol (Clotrimazol) hatását például Candida albicanssal fertőzött egéren jelentősen felülmúlják. A szisztémikus mikózis kezelésére eddig rendelkezésre álló gyógyszerek nem kielégítőek és a betegség fokozódásával kell számolni [Infection 2, 95 (1974); Chemotherapy 22, 1 (1976); Dtseh. Apoth. Ztg. 118, 1269 (1978)], ezért a találmány szerinti gyógyszerek a rendelkezésre álló gyógyszerkészletet határozottan növelik. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak állaton és emberen gombafertőzések perorális és külső kezeléséhez. Állaton és emberen az indikációs terület például a következő lehet : dermatomikózis, dermatofitózis és szisztémikus mikózis, elsősorban a dermatofita gombák, például az Epidermophyten, Microsporum vagy Trichophyton rendbe tartozó fajok; élesztőgombák, így a Candida rendbe tartozó fajok és penészgombák, például az Aspergillus, Mucor vagy Absidia rendbe tartozó fajok ellen. A vegyületeket magukban vagy egyéb ismert hatóanyagokkal, elsősorban antibiotikumokkal együtt alkalmazhatjuk. A kemoterápiás szerek vagy készítmények előállítása a szokásos szilárd, félszilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal vagy hígítóanyagokkal és a szokásosan alkalmazott gyógyszertechnológiai segédanyagokkal a kívánt beadási módnak megfelelően és a külső vagy belső alkalmazáshoz alkalmas adagban szokásos módon történhet, elsősorban keveréssel (L. G. Godman, A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics). A belső vagy külső kezeléshez alkalmas készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril, injekciós oldatok, nem-vizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, kenőcsök, krémek, paszták, lemosóoldatok, porok, zselék, permetek stb. lehetnek. Általában az emberi és az állati orvosi gyakorlatban előnyösnek bizonyult a hatóanyagot 24 órában körülbelül 10-—250 mg/kg testsúly mennyiségben, előnyösen több réazadagban a kívánt hatás kiváltására alkalmazni. Szükségesnek bizonyulhat a megadott adagolástól eltérni, éspedig a megbetegelés jellegétől és súlyosságától, a készítmény jellegétől és beadási módjától, valamint a beadások között eltelt időszaktól függően. Esetenként elegendő lehet a fent megadott hatóanyag mennyiségnél kevesebbet felhasználni, más esetben a megadott ha-3
