180628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzo-imidazo-azepinek, oxazepinek és tiazepinek előállítására
11 180028 12 hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, és először 2 n sósavval, majd 2 n nátriumhidroxidoldattal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot ezután ko vasa vgé len kromatografáljuk. Először acetonnal és metanollal a szennyező anyagokat választjuk el, utána a kívánt terméket kloroform, metanol és tömény ammónia 65:35:1 arányai elegyével eluáljuk. A kloroform, metanol és tömény7 ammónia eluálószer bepárlása után 4,5 g olajat kapunk. A nyTers terméket éterben feloldjuk, és az oldhatatlan részecskék kiszűrése után metanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk át. Kitermelés: 3,7 g (40%). Olvadáspontja bomlás közben: 195—197 °C (acetonitril és etilacetát elegyéből). A termék 0,5 mól vizet tartalmaz. 6. példa 3-Metilamino-6-klór-9,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo [1,5-d ]- [l,4]oxazepin-hidroklorid (I) 9,2 g (0,035 mól) ll-aminometil-8-klór-10,lldihidro-dibenz[b,f] [1,4] oxazepin és 2,58 g (0,035 mól) metilizoeianát elegyét két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakeióelegy bepárlása után 11,7 g kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 126— 132 "C~ (II) A fentiek szerint előállított tiokarbamid-származékból 10 g-ot 6,38 g (0,045 mól) metiljodid 80 ml metanollal készült oldatában feloldunk, ezután a reakcióelegyet két óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. N-(8-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f][l,4]oxazepin-ll-il-metil)-S-metil-izotiokarbamidhidrojodid válik ki (olvadáspontja 212—215 °C), leszívatjuk, és megszárítjuk. (III) A bázis előállításához a II pont szerint előállított hidrojodid 9,7 g-ját vízben szuszpendáljuk, és 2 n nátriumhidroxid-oldatot és étert adunk hozzá, és a reakcióelegyet addig keverjük, amíg két víztiszta fázist kapunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 7,1 g (0,02 mól bázis) terméket 60 ml xilolban feloldjuk, és az oldatot visszafolyatás közben 11 órán át forraljuk. A reakcióoldat lehűlése közben kiváló kristályos anyagot (5,6 g) leszívatjuk, metanolban feloldjuk, és éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk át. A további tisztításhoz a sót híg nátriumacetát-oldattal kezeljük. A vizes oldatot kétszer éterrel kirázzuk, nátriumhidroxid-oldattal pH-ját lúgosra állítjuk, és utána kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó bázist hidroklorid-sóvá alakítjuk át. Kitermelés: 4,1 g (61%), olvadáspontja: 297—300 °C (metanol és éter elegyéből). Az (I) és (II) ponttal analóg módon 11-aminometil-I0,ll-dihidro-dibenz[b,f][l,4]oxazepinből kiindulva N- ( 10,11-dihidro-dibenz [b, f ] [ l,4]oxazepin-ll-il-metil)-S-metil-izotiokarbamid-hidrojodidot kapunk. A vegyületből előállított bázist három óra hosszat toluolban melegítjük; metilmerkaptán hasad le, és 3-metilamino-9,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[l,5-d]-[l,4]oxizepint kapunk. A hidroklorid olvadáspontja 328—330 ”C. 7. példa 3-Metilamino-7-klór-9,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[l,5-d]-[l,4]oxazepin-hidroklorid (T) N-(7-Klór-10,11-dihidro-dibenz [b,f][l,4]oxazepin-11-i 1 ) -X-met i 1 -karbamid 11 g (0,042 mól) ll-aminometil-7-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f][l,4]oxazepin 60 ml toluollal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 2,68 g (0,045 mól) metilizoeianát 40 ml toluollal készült oldatát. 2 órás reakcióidő eltelte után a kivált kristályaikat leszívatjuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 10,8 g (80%); olvadáspontja 146— 149 e. (II) Az (I) pont szerint előállított karbamid-származékból 10,8 g-ot (0,034 mól) 200 ml toluolban szuszpendálunk, és 10,8 ml foszforoxikloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot megoszt juk hideg hígnátriumhidroxidoldat és kloroform között. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bcpároljuk. Kitermelés: 6,2 g (60,9%); olvadáspontja: 163—165 °C (acetonitrilből). A szokásos módon előállított hidroklorid só olvadáspontja 298—302 °C (metanol és etilacetát elegyéből). 6-Aminometil-6,ll-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepinből kiindulva, izopropil-izocianáttal való reagáltatás után karbamid-származékot kapunk (olvadáspontja 190—192 °C), amely7 a b) eljárással analóg módon 3-izopropilamino-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-a]azepinné alakítható át. A hidroklorid-só olvadáspontja: 241—243 °C (bomlik). 8. példa (—)-3-Amino-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-a]azepin-hidroklorid, illetve (+)-3-amino-9,13b-dihidro-lH-dibenz-[c,f]imidazo[l,5-a]azepin-hidroklorid 36,5 g (0,146 mól) racém 3-amino-9,13b-dihidrodibenz[c,f]imidazo[l,5-a]azepin-bázist és 55,1 g (0,164 mól) dibenzoil-L(-|-)-borkősavat 1 liter metanolban melegítés közben feloldunk. Kihűléskor csapadék válik ki, amely7et hosszabb állás után leszívatunk. A kivált kristályokat addig kristályosítjuk metanolból át, amíg olvadáspontja és forgatási értéke állandósul. Olvadáspontja: 150—152 °C; [a]“ = —200, (c = 1, metanol). A szokásos módon előállított bázist metanolban feloldjuk, és éteres sósavval hidrokoloriddá alakítjuk át. Olvadáspontja: 266—269 °C; [a]25 =—285° (c = 1, alkohol). A fentiekkel analóg módon dibenzoil-D(—)-borkősawal a ( + )-enantiomert állíthatjuk elő. A hidroklorid-só olvadáspontja : 266—269 °C. [a]^5 =+285° (c = 1, alkohol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
