180617. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-bisz (nikotinamido)-propán sói és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 180617 6 vég y ü let végső konoentrációját valamennyi kísérletnél 5xl0~4 mólra állítottuk be. Tesztvegyület I2/A2 Kontroll 0,27 találmány szerinti vegyület 1,40 I vegyület 0,87 II vegyület 0,54 III vegyület 0,88 3. kísérlet 2—2,5 kg súlyú sziámi macskát érzéstelenítettünk, és a fejét sztereotaxikus készülékkel rögzítettük oly módon, hogy a macskát a hátára fektettük. A nyakát felnyitottuk és légcsövét, nyelőcsövét és koponyáját kivéve megvizsgáltuk ez agyi hazilláris artériákat. Egy ml artériás vért előzőleg ugyanebből a macskából extraháltunk, és egy hétig 37 °C-on állni hagytuk, majd a bazálláris artériákra öntöttük. A ráöntés után 10 perccel a vért leszívtuk és 1 ml 0,5 mg tesztvegyületet tartalmazó pH=7,5—8 értékű vizes oldatot öntöttünk ugyanerre az adagra. 10 perccel a tesztvegyületet tartalmazó oldat ráöntése után az oldatot szívással eltávolítottuk, és megmértük a görcsben lévő artériák görcsének oldódását. A teszteredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyület 82%-os görcsoldást, és az I sz. vegyület csak 30%-os görcsoldást idézett elő. 4. kísérlet A ddY-törzsű hím egeéreket tíztagú csoportokba osztottuk és 16 órán át nem adtunk táplálékot az egereknek. Ezután a farokvénába 75 mg/kg dózisban vizes aloxánt adagoltunk intravénásán. A találmány szerinti vegyület, vagy a II vegyületet orálisan kétszer adagoltuk 200 mg/kg egyenkénti dózisban és az aloxán adagolása után 24 és 30 órával, valamint 48 órával vérmintát vettünk és a lipoperoxid teszt segítségével mértük a lipoperoxid-szintet a vérplazmában, hogy megkapjuk a TBA-értéket. Az egyes tesztcsoportok TBA-értékeinek átlagát összehasonlítottuk a kontrollcsoport átlagértékeivel, amely kontrollcsoport nem kapott tesztvegyületet. A II vegyület 20%-os csökkenést, a találmány szerint előállított vegyület viszont 40%-os csökkenést idézett elő. 1. példa 25 g nikotinil-klorid-hidrokloridot hozzáadunk 4,7 g 1,2-diaminopropán, 200 ml piridin, és 50 ml trietálamin elegyéhez jeges hűtés közben, miközben keverjük az elegyet, majd további egy órás keverés után 400 ml vizet adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd káliumkarbonáttal a maradékot kísózzuk, miközben tetrahidrofuránnal extraháljuk. A tetrahidrofurános réteget kinyerjük, káliumkarbonát felett .szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszloppal töltött oszlopon keresztül engedve tisztítjuk. Etilaoetátból átkristályosítva 156—157 °C-on olvadó l,2-bisz-(nikotínamido)-propánt kapunk. Analízis: CisHigN/.Oj képlet alapján Számított: C% 63,4; H% 5,7; N% 19,7 Talált: 63,2; 5,9; 19,5. 2. példa 12,5 g klórhangyasav-etüésztert hozzácsepegtetünk 15,4 g nikotin sav 12,6 g trietilamin és 500 ml tetrahídrofurán elegyéhez jeges hűtés és keverés közben, majd az elegyet további 30 percig keverve 3,7 g 1,2-diaminopropánt adunk hozzá egyszerre, és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez 300 ml vizet adunk, majd káliumkarbonáttal kisózzuk és tetrahidrofuránnal extraháljuk. A kivonatot az 1. példában leírt módon kezelve 10 g terméket kapunk, amely az 1. példában leírt módon kapott termékkel összekeverve nem okoz olvadáspontcsökkenést, és elamanalízise az 1. példa szerinti értéket adja. 3. példa 2 g 1,2-diaminopropán és 12 g metilnikotinát elegyet 100—120 °C-on melegítjük 3—5 órán át, miközben a keletkező metanolt a reakcióelegyből ledesztilláljuk. Ezután az elegyet hűtjük, azáltal, hogy állni hagyjuk és a terméket szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk. Etilaoetátból átkristályosítva 3 g terméket kapunk. A termék nem mutat olvadáspontcsökkenést, ha az 1. példa szerinti termékkel összekeverjük és elemanalízise az 1. példában kapott értékeket adja. 4. példa 4 g, az 1. példa szerint kapott terméket feloldunk desztillált vízben, hogy 2 liter oldatot kapjunk. Az oldatot szűrőpapíron keresztül leszűrjük, majd 0,45 mikron pórusú membránszűrőn keresztül szűrjük és barnaszínű ampullákba töltjük, ampullánként 2 ml-t. Az ampullákat nitrogéngázzal tisztítjuk, a nitrogéngázos öblítés után azonnal lezárjuk az ampullákat, és 121 °C-os kemencében 20 percig sterilizáljuk, így injekciózásra alkalmas ampullákat kapunk. 5. pléd a 60 gramm, az 1. példában kapott terméket, 250 gramm laktózt és 72 gramm kristályos cellulózt, 14 gramm kukoricakeményítőt, és 4 gramm magnéziumsztearátot elporítunk, alaposan összekeverünk, és tablettázógéppel 8 mm átmérőjű, 200 mg súlyú orális adagolásra alkalmas tablettákká préseljük. 6. példa l^-bisz/nikotinamidoj-propán-hidroklorid előállítása 15 g l,2-bisz(nikotinaimido)-propánt 225 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 10,5 ml 35%os sósavat, majd 400 ml acetont adunk. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, és így 18 g nyers kristályokat kapunk, melyeket 180 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
