180608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett C-acetil-csoportot tartalmazó új azetidinon származékok előállítására
7 180 608 8 vegyületet kapunk (R1 és Y1+Y2 jelentése változatlan). A reakciót a szokásos oldószerekben, célszerűen acetonban végezzük. Az R1 helyén egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoportot, Y1+Y2 helyén ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportot, és X helyén —0—S02—R2 csoportot tartalmazó VI általános képletű vegyületekből a ditnetoxibenzil védőcsoportot oxidativ úton, előnyösen peroxidiszulfát típusú vegyülettel, főként kálium-, vagy nátrium-peroxidiszulfáttal (Na2S208, K2S208) távolíthatjuk el. A reakciót valamely, körülbelül 7-es pH-t biztosító puffer, valamint víz és szerves oldószer jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa Dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il(-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát] (IV általános képletű vegyidet, melyben R = 2,4- -dimetoxi-benzil, Y1 + Y2 = etilénketál és Z = etilcsoport) a) 50 g (0,30 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet 34,4 ml (33,6 g; 0,31 mól) benzilaminnal 300 ml vízmentes toluolban 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 8 órán át forralunk, miközben a keletkező vizet vízleválasztó feltéttel folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a toluolt ledesztilláljuk. A kapott olajat 120 ml dioxánban oldjuk és külső jeges vizes hűtés és keverés közben 3,2 g, majd 2 órás keverés után újabb 3,2 g nátrium-tetrahidrido-borát (Ill)-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd 400 ml vízzel hígítjuk, a kivált olajat éterrel kirázzuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet a felére bepároljuk. Ezután lassan, jegesvizes hűtés közben sósavas etanolt csepegtetünk az éteres oldathoz. Kitermelés: 59 g (67%) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil )-amin-hidroklorid. Op. : 156—157 °C (etil-acetát) Elemanalízis a C16H20C1N02 (293,78) összegképletre : számított % : C 65,41 ; H 6,86 ; Cl 12,07 ; X 4,77 ; talált % : C 65,63 ; H 7,30 ; Cl 11,69 ; N 4,72. b) Az la) példa szerint előállított termékből a bázist szabaddá tesszük, majd a kapott 175 g (0,68 mól) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil)-amint 89,6 g (0,38 mól; 64 ml) dietil-bróm-malonáttal szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegy beállt. Ekkor a beszilárdult keveréket körülbelül 1 liter éterrel eldörzsöljük, a kivált kristályos anyagot szűrjük. (így a kiindulási amin feleslege hidrobromid formájában körülbelül 95%-os termeléssel visszanyerhető.) A szűrletet bepároljuk, a maradék olajat etanollal eldörzsöljük. Kitermelés: 114,5 g (81%) dietil-[N-benzil-N-)2,4- -dimetoxi-benzil)-amino-malonát]. Op. : 62—63 °C (etanol). Elemanalízis a C23H29N08) (415,47) összegképletre : számított %: C 66,49; H 7,04; N 3,37; talált % : C 66,58 ; H 7,09 ; N 3,43. IR (KBr) : 1750/1725 cir1, d. c) 61,7 g (0,149 mól) az lb) példa szerint előállított dietil-[N-benzil-N-(2,4-dimetoxibenzil)-amino-malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 47,1 g (97%) dietil-[2,4-dimetoxi-benzil-amino)-malonát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk. HCl-só: op. : 122—-124 °C (EtoAc). Elemanalízis a C16H24C1N06 (361,82) összegképletre : számított % : C 53,11 ; H 6,69 ; Cl 9,80 ; N 3,87 ; talált % : C 52,51 ; H 6,77; Cl 10,30; N 4,09. IR (film) : 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm“1. XH—NMR (CDClj): SÍ,3 t (6H); 3,78 s (3H); 3,82 s (3H) ; 4,21 q (4H) ; 6,20 s (2H) ; 6,4—6,6 m (2H) +7,3—7,55 m (1H) ; 7,7 sz s (1H). d) 39,6 g (0,122 mól) az le) példa szerint előállított dietil-[(2,4-dimetoxi-benzil-amino)-malonát]-ot 80 ml jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) diketénnel fél órán át forraljuk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk, a maradék olajat 150 ml vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 60 ml etilacetátban oldjuk az anyagot és petroléter hozzáadásával újra kristályosítjuk. Kitermelés: 29,6 g (60%) dietil-[N-(2,4-dimetoxibenzil)-3-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,2- -pirrolidin-dikarboxilát] és/ vagy tautomerje. Op. : 106—107 °C. Elemanalízis a C2oH27NO8(409,43) összegképletre ; számított % : C 58,67 ; H 6,65 ; N 3,42 ; talált % : C 58,79 ; H 6,33 ; N 3,34. IR (KBr): 3400; 2950, 2850, 1730 (1740 v), 1710 cm-1. iH—NMR (CDCI3) : 81,1 t (3H); 1,17 t (3H); 1,52 s ( ~3H) ; 2,08 (<0,1H); 2,65 sz s (2H); 3,75 s (6H); 3,8—4,15 m (4H); 6,7 sz s (2H); 6,25—6,45 m + 7,0—7,25 m (3H). e) 20,5 g (50 mmól) az ld) példa szerint előállított terméket 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepegtetőtölcsérből egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmól) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (50 mmól) jód 150 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk. Az elegyet választótölcsérbe tesszük, a szervetlen sók kiválását 60 ml víz hozzáadásával megszüntetjük. A vizes fázist elválasztj uk és még 2 X100 ml éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat (18,5 g) 30 ml 2-propanolból kristályosítjuk. 5 10 15 20 25 39 35 49 45 50 55 60 65 4
