180607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinolin-származékok előállítására
5 180 607 G ségével leválasztjuk. Optikailag aktív (I) általános képletú vegyületeket kapunk oly módon is, hogy kiindulási anyagként optikailag aktív (Ilb) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Ezeket az optikailag aktív kiindulási vegyületeket ismert módon, a (Ilb) optikailag inaktív vegyületekből, a racemát megbontása útján állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, és e vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sói értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületek figyelemreméltó antiaritmiás, továbbá vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak ki. Ennek következtében a vegyületeket szívpanaszok, és szívbetegségek, így például szívaritmia, továbbá hipertónia kezelésére alkalmazzák. A találmány szerinti tetrahidrokinolin-származékokat külöp-külön, vagy több hatóanyagot együttesen gyógyászati készítmények alakjában alkalmazzuk. A készítmény a hatóanyag hatásos dózisát tartalmazza; hatóanyagként használhatunk tetrahidrokinolin vegyületeket, vagy ezek gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sóit ; a hatóanyag mellett a gyógyászatban használatos ismert hordozó- és segédanyagok szerepelhetnek. A hordozóanyagok közül említjük meg például a vizet, növényolajokat, keményítőt, zselatint, tejcukrot, magnéziumsztearátot, viaszokat, vazelint stb. Adalékanyagként alkalmazhatunk kötőanyagot, konzerválószert, szétesést elősegítő szert stb. A gyógyászati készítmények tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók, emulziók, injekciós célra alkalmas vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, továbbá diszpergálható porok vagy aeroszol elegyek formájában állíthatók elő. A gyógyászati készítmények az (I) általános képle.ű vegyületek mellett még további más gyógyászatiig 5 hatásos anyagokat tartalmazhatnak, így például nyugtatókat, mint például luminál, meprobamat, klórpromazin és benzodiazepin-nyugtatókat, mint például diazepam vagy klórdiazepoxid ; értágítókat, mint például glicerintrinitrát, pentaeritrit-tetranit- 10 rát és karbokromen; diuretikumokat, mint például klórotiazid ; szívre ható szereket, mint például digitális-készítmények; vérnyomáscsökkentő anyagokat, mint például rauwolfia-alkaloidokat és guanetidin; hörgőtágító szereket és szimpatomimetikumo- 15 kát, mint például izoprenalin, ociprenalin, adrenalin és efedrin; a-adrenerg blokkolószereket, mint például fentolamin; ß-adrenerg blokkolószereket, mint például propanolol; szívmembránstabilizáló szereket (antiaritmiás szereket) mint például kinidin 20 és katecholaminokat, mint noradrenalin. A találmány szerint előállított vegyületek antiaritmiás hatását érzéstelenített patkányon és strofantinnal mérgezett kutyán vizsgáltuk. 25 300—500 g súlyú hímnemű, metánnal narkotizált patkányoknak az EKG egyidejű levezetése mellett intravénásán percenként 5 gg/kg aconitínt adtunk. Az antiaritmiás hatás mértéke az az aconitin-mennyiség volt, amely az — előzetesen külön- 30 böző antiaritmiás hatású vegyületekkel kezelt — állatokon többlet szívösszehúzódást, szapora szívverést és végül pusztulást okozott. A kapott értékeket az 1. táblázatban adjuk meg. 1. TÁBLÁZ ÚT p.g/100 g acontin 10,0 mg/kg i. v. adott hatóanyag többlet szívösszehúzódás szapora szívverés szívizom remegés pusztulás 1. példa szerinti 1) 7,0 ±0,4 9,7±0,8 12,4±0,8 18,0±1,0 procainamid 4,0±0,3 5,4 ±0,5 7,2 ±0,3 9,6 ±0,7 Lidocain 4,3 ±0,4 6,0 ±0,6 8,0 ±0,9 10,4±0,7 Ajmalin 3,9±0,2 5,1 ±0,4 5,1 ±0,7 8,6 + 0,9 1) l-nikotinoil-8-(3-izopropi]amino-2-hidroxi-propoxi)-l,2,3,4-tetrahidrokinoIin. Nembutallal narkotizált kutyáknak tartós aritmia fellépéséig 3 g/kg K-strofantint adtunk percenként, infúzió formájában. Az infúzió után 10 perccel kezeltük az állatokat a vizsgálandó vegyületekkel. Az EKG legalább 10 percen át tartó normalizálódását pozitív tünetnek értékeltük. A kapott értékeket a 2. táblázatban adjuk meg. 2. TÁBLÁZAT Hatóanyag ED (nig/kg) i. v. i. d. 1. példa szerinti 1,5 20 Ajmalin összehasonlító anyag 7,0 40 Az (I) általános képletű vegyületek előállítását szemléletik az alábbi példák : 1. példa I-nikotinoil-8-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin 50 60 ml izopropilamint 100 ml etanolban oldunk, majd ehhez az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 30 perc alatt 23 g l-nikotinoil-8-[2,3- epoxipropoxi/1 ]-l,2,3,4-tetrahidrokinolinnak 100 ml etanollal készült oldatát adagoljuk. Ezt követően 55 az elegyet 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldatot vízsugárszivattyú alkalmazásával betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot 100 ml eíilacctátban oldjuk, majd az oldatot 30—30 ml 2n sósavval ké sz r ki 60 rázzuk. A vizes, sósavas extraktumot ..otá' :: nátriumhidroxiddal pH 11 ér ékr állí juk, 1 50—50 ml eulacvtát ' al ké sz r x "a'iá' j ' i tisztított etilac' tátos <>x rak u not v' >. majd vízsugárpzivafrtyú Regi ^égével !> p*.-• b 'k. 65 Szilárd maradékot kapunk, ami ila e tá bél gv-3
