180607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinolin-származékok előállítására
3 180 607 4 vagy 4-klór- vagy -flour-fenil, 2,-3- vagy 4-tri-flourmetil. A szubsztituált fenilcsoport célszerűen alkií-, halogén- vagy trifluormetil-szubsztituenst vagy egy, kettő, illetőleg három alkoxi-csoportot tartalmaz. Az R1 helyében piridil-, pirrolil-, furil- vagy tienilcsoport is állhat. R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, célszerűen elágazó láncú 1—4 szénatomo3 alkilcsoport. Az alkilcsoportok közül említjük meg az alábbiakat: metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, szek-butil-, célszerűen izo-propil-, izo-butil, terc-butil-esoport. R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal heterociklusos gyűrűt képezhetnek. R2 és R2 együttes jelentésére az alábbiakat említjük meg: 1-pipcridinil, 4-morfolinil-, l-pirrolidinil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek savaddíciós sói közül célszerűen azokat említjük meg, amelyeknél R2 helyében hidrogénatom és R3 helyében izo-propil- vagy terc-butil csoport áll. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását oly módon végezzük, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése —CH—CHa vagy —CH—CH2—Hal\/ I 0 OH csoport, továbbá Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet kívánt esetben egy sav segítségével savaddiciós sóvá alakítjuk. A kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületek helyett reagáltathatjuk a (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületek elegyét is, e képletekben R1 jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom. A találmány szerinti eljárás során a (II) és (III) általános képletű vegyületeket általában megfelelő oldószerben vagy diszpergálószerben reagáltatjuk; oldószerként és diszpergálószerként figyelembe jöhet víz, aromás szénhidrogén, mint például benzol, toluol, xilol; ketonok, mint például aceton, metiletilketon ; halogénezett szénhidrogének, mint például kloroform, széntetraklorid, klórbenzol, metilénklorid ; éterek, mint például tetrahidrofurán vagy dioxán; szulfoxidok, mint például dimetilszulfoxid ; tercier savamidok, mint például dimetilformamid és N-metilpirrolidon. Oldószerként poláris oldószereket, például alkoholokat alkalmazunk. Az alkoholok közül megemlítjük az 1—4 szénatomos alkoholokat, például metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol. A reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 °C és a forráspont hőmérséklete között végezzük. A reakció általában 60—120 °C hőmérsékleten hajtható végre. Célszerű a (III) általános képletű amin vegyületeket feleslegben alkalmazni (10-szeres felesleg) vagy adott esetben még nagyobb mólarányú feleslegig el lehet menni, és/ vagy a (II) általános képletű kiindulási anyagot oldott vagy szuszpendált formában az oldatban lévő vagy szuszpendált (III) általános képletű aminhoz adni. A (II) és (III) általános képletű vegyületek mólaránya 1:1 és 1:10 között van, adott esetben efölötti értéket is képviselhetnek. A (Ilb) általános képletű vegyületek alkalmazása esetén savmegkötőszereket, például káliumkarbonátot, nátriumkarbonátot, trietilamint stb. alkalmazhatunk. Abban az esetben, ha nem használunk savmegkötőszert, végtermékként, az (I) általános képletű vegyületek hidrogénhalogenidjeit kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállításához szervetlen vagy szerves savakat egyaránt alkalmazhatunk. A megfeleld savak közül említjük meg például a sósavat, hidrogénbromidot, naftalin-(l,5)-cßszulfonsavat, foszforsavat, salétromsavat, kénsavat, oxálsavat, tejsavat, börkősavat, ecetsavat, szalicilsavat, benzoesavat, hangyasavat, propionsavat, pivalinsavat, dietilecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, almasavat, szulfaminsavat, fenilpropionsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, izonikotinsavat, nikotinsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, citromsavat, vagy adipinsavat. Célszerűen a gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sókat választjuk. A savaddíciós sókat oly módon állítjuk elő, hogy a komponenseket megfelelő hígítószerben vagy diszpergálószerben elegyítjük. Az így kapott savaddíciós sók általában 1 mól bázisra számítva anionként 1 mól savat tartalmaznak. Abban az esetben, ha R1 jelentése egy heteraril csoport, amely egy bázisos nitrogénatomot, mint például pírid incsoportot, és/vagy R3 és R4 együttesen egy további NH csoport beépülésével egy heterociklusos gyűrűt képez, a sóképződés során olyan savaddíciós sók keletkeznek, ahol I mól (I) általános képletű bázishoz anionként 2 vagy 3 mól sav kötődik. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületeket valamely epihalogénhidrinnel, célszerűen epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatjuk. A reakciókörülményektől függően végtermékként (II) általános képletű vegyületeket, vágj a (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek elegyét kapjuk. Az így kapott reakeióterméket elkülönítés után vagy elkülönítés nélkül reagáltat juk tovább a (III) általános képletű vegyületekkel. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű 8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolint egy (VI) általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk. A (VI) általános képletben X jelent ése halogénatom, célszerűen klóratom vagy brómatom, R1 jelentése —CO—O-csoport. Az (I) általános képletű tetrahidrokinolin-származékok optikailag aktív alakjait a megfelelő racém (I) általános képletű tetrahidrokinolin-származékokból ismert, módon állíthatjuk elő; például oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületek racém elegyét valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk, majd az így kapott diasztereomér sóelegyet megfelelő hígítószer vagy oldószer, mint például etanol, elegyében frakcionált kristályosításnak vetjük alá, ezt követően az optikailag aktív tetrs hidrokinolint a képzett sóból egy bázis segít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
